Abstract

Anche se la medicina tradizionale cinese (MTC) e la medicina occidentale si sono evolute su basi filosofiche e metodi di ragionamento distinti, un crescente corpo di dati scientifici ha iniziato a rivelare dei punti in comune. Le prove scientifiche emergenti hanno confermato la validità e identificato i meccanismi molecolari di molte antiche teorie della MTC. Un esempio è il concetto di “I reni governano le ossa”. Qui discutiamo i meccanismi molecolari che supportano questa teoria e il suo potenziale significato nel trattamento delle complicazioni della malattia renale cronica (CKD) e del diabete mellito. Due vie di segnalazione essenziali per il metabolismo del calcio-fosfato possono mediare l’effetto dei reni nell’omeostasi ossea, una che richiede la produzione renale di vitamina D bioattiva e l’altra che coinvolge un asse endocrino basato su Klotho espresso dai reni e sul fattore di crescita dei fibroblasti 23 secreto dalle ossa. L’interruzione di entrambe le vie può portare allo squilibrio calcio-fosfato e alla calcificazione vascolare, accelerando il disordine osseo metabolico. La medicina erboristica cinese è una terapia aggiuntiva ampiamente utilizzata per il trattamento della CKD e del diabete. I nostri risultati dimostrano gli effetti terapeutici e i meccanismi sottostanti di una formulazione a base di erbe cinesi, estratti di Shen-An, nella nefropatia diabetica e nell’osteodistrofia renale. Crediamo che la combinazione intelligente di concetti orientali e occidentali sia molto promettente per ispirare nuove idee e terapie per prevenire e trattare le complicazioni della CKD e del diabete.

1. Teoria “I reni governano le ossa” nella medicina tradizionale cinese

Nella medicina tradizionale cinese (MTC), la crescita e lo sviluppo delle ossa sono correlati alla funzione renale. Questo concetto è apparso per la prima volta nel Classico Interno dell’Imperatore Giallo. Questo libro è stato scritto prima del 100 a.C. ma è ancora considerato il pilastro più importante della MTC perché ha stabilito le teorie fondamentali della MTC che rimangono molto rilevanti e ispirano nuove idee terapeutiche oggi. Il primo capitolo del Classico Interno evidenziava la connessione intrinseca tra la progressione naturale della vita umana (in termini di crescita, sviluppo, riproduzione e invecchiamento) e i cambiamenti nelle condizioni delle ossa e che entrambi sono controllati dall’Essenza del Rene (cioè, Kidney Jing). Questa è l’origine della teoria conosciuta come “I reni conservano l’essenza e governano le ossa”. In breve, la chiamiamo “I reni governano le ossa”.

Il significato di “I reni governano le ossa” è duplice. In senso lato, i reni conservano l’Essenza. L’essenza dei reni è composta dall’essenza pre-cielo e dall’essenza post-cielo. L’Essenza Pre-Heaven si riferisce ai fattori genetici e alle condizioni costituzionali ereditate dai genitori prima della nascita. La Post-Heaven Essence si riferisce al nutrimento nutrizionale ricevuto dagli alimenti e alla riserva/surplus fisiologico generato dalle funzioni metaboliche del corpo dopo la nascita. L’Essenza del Rene è la sostanza critica e il fondamento alla base dell’intera vita umana, compresa la crescita, lo sviluppo, la riproduzione, l’invecchiamento e tutte le funzioni. L’Essenza del Rene genera il Qi del Rene, che si trasforma in Yin del Rene e Yang del Rene. Lo Yang del Rene promuove e guida la crescita, e lo Yin del Rene inumidisce e nutre gli organi e i tessuti. Sono interconnessi e interdipendenti. La delicata interazione tra i due assicura che il corpo rimanga in uno stato sempre mutevole ma immediatamente equilibrato. Una carenza di Essenza di Rene o un disturbo nell’equilibrio Yin-Yang possono influenzare la progressione delle malattie croniche e accelerare il processo di invecchiamento. D’altra parte, in senso stretto, l’Essenza di Rene è fondamentale per lo sviluppo dello scheletro. L’Essenza di Rene nella sua abbondanza può nutrire il midollo osseo e rafforzare la struttura ossea. La carenza di Essenza del Rene può contribuire alla chiusura tardiva della fontanella e all’osteomalacia nei bambini e all’osteoporosi e all’aumento del rischio di fratture negli anziani.

In base a questa teoria, generazioni di medici della MTC hanno enfatizzato la tonificazione dell’Essenza del Rene per il trattamento di vari disturbi ossei e malattie croniche e hanno anche usato questa strategia per rallentare i processi di invecchiamento. Questo approccio si è costantemente dimostrato efficace nella pratica clinica. Per esempio, Gu Sui Bu (Drynaria fortunei), un’erba che tonifica il rene, può promuovere la differenziazione e la maturazione degli osteoblasti e migliorare la massa e la forza delle ossa. Erbe che tonificano il rene Yang, per esempio, Xian Mao (Curculigo orchioides), Yin Yang Huo (Herba Epimedii), Ba Ji Tian (Morinda officinalis), Rou Cong Rong (Cistanche deserticola), Du Zhong (Eucommia ulmoides), Bu Gu Zhi (Psoralea corylifolia), Huang Qi (Astragalus membranaceus), Tu Si Zi (Cuscuta chinensis), e Xu Duan (Dipsacus asper), ed erbe che tonificano lo Yin del rene, per esempio Nu Zhen Zi (Fructus Ligustri Lucidi), offrono una protezione significativa per l’osteoporosi legata all’età e indotta da farmaci. Liao et al. hanno esaminato 115.327 pazienti di Taiwan che avevano fratture appena diagnosticate. Il cinque per cento di questi pazienti ha usato la medicina cinese a base di erbe in aggiunta al trattamento delle fratture. Questi pazienti hanno avuto un recupero significativamente più veloce e minori spese mediche durante i sei mesi successivi alla frattura, rispetto ai non utilizzatori di erbe. È interessante notare che le incidenze di complicazioni cardiovascolari, malattia polmonare cronica ostruttiva, diabete mellito e ictus erano anche significativamente più bassi nei pazienti trattati con erbe.

2. Meccanismi molecolari di “I reni governano le ossa”: Vitamina D e FGF23-Klotho

“I reni governano le ossa” è una teoria antica che ha sostenuto la prova del tempo nella pratica clinica della medicina cinese. Tuttavia, come comprendere questa teoria nel contesto dei meccanismi biochimici e molecolari della scienza moderna è stata una domanda intrigante.

Il trattamento di successo del rachitismo nei bambini e dell’osteomalacia negli adulti utilizzando la vitamina D illustra un ruolo importante che i reni svolgono nell’omeostasi ossea. La vitamina D3 è sintetizzata nell’epidermide in risposta ai raggi UV-B, convertita in 25(OH)D3 nel fegato e poi trasportata ai reni dove viene convertita nella vitamina D biologicamente attiva, 1,25(OH)2D3, nota anche come calcitriolo. Il calcitriolo e l’ormone paratiroideo (PTH) forniscono uno stretto controllo dei livelli plasmatici di calcio attraverso un ciclo di feedback negativo che regola tre percorsi: assorbimento intestinale, riassorbimento renale e rilascio scheletrico di calcio e fosfato. Il calcitriolo può elevare i livelli plasmatici di calcio e fosfato, con conseguente mineralizzazione dello scheletro e maggiore densità ossea (rivisto in ). Nella medicina cinese, la carenza di Qi del rene, o scarsa funzionalità renale, porta a livelli di calcitriolo patologicamente bassi, con conseguente osteoporosi e osteomalacia. Pertanto, la vitamina D3 è meno efficace per il trattamento delle malattie ossee causate da insufficienza renale cronica, in quanto non può essere resa attiva dai reni. Per questi pazienti, il calcitriolo o i suoi analoghi attivi sono una scelta di trattamento migliore.

Le scoperte dal 2000 hanno identificato un nuovo asse endocrino osso-rene, fornendo ulteriori informazioni sui meccanismi molecolari alla base della teoria “I reni governano le ossa”. Questo asse osso-rene, basato sul FGF23 secreto dall’osso e sul Klotho espresso dal rene, gioca un ruolo cruciale nel metabolismo del calcio-fosfato e nella regolazione della vitamina D.

I fattori di crescita dei fibroblasti (FGF) sono una famiglia diversificata di fattori intracellulari, autocrini/paracrini ed endocrini che regolano la crescita, la trasformazione e il metabolismo delle cellule. FGF23, un membro della sottofamiglia FGF19 di FGF endocrini, è principalmente secreto da osteoblasti e osteociti. I FGF endocrini richiedono cofattori per il legame stabile ai recettori FGF (FGFRs) e la successiva segnalazione locale. I profili di espressione dei cofattori determinano la specificità di segnalazione dei FGF endocrini.

Un cofattore FGF è Klotho, una proteina “antiaging” scoperta nel 1997. Klotho è una proteina transmembrana e un cofattore per FGF23 ed è importante nell’omeostasi del calcio-fosfato. Klotho è espresso prevalentemente nei reni, nel plesso coroideo del cervello e nella ghiandola paratiroidea. Klotho espresso nei tubuli convoluti distali dei reni si lega al recettore FGF 1c (FGFR1c), che converte FGFR1c in un recettore FGF23-specifico. I reni diventano quindi un organo bersaglio per FGF23 secreto dalle ossa.

Il legame di FGF23 a Klotho/FGFR1c ha due importanti effetti fisiologici. In primo luogo, il riassorbimento renale di fosfato è inibito, aumentando l’escrezione di fosfato e diminuendo i livelli di fosfato nel siero. In secondo luogo, FGF23 downregola la produzione di calcitriolo nei reni, mentre il calcitriolo upregola l’espressione scheletrica di FGF23. Così, oltre al ben noto ciclo di feedback negativo del PTH e della vitamina D, FGF23 e la vitamina D formano un altro meccanismo di feedback negativo per fornire una regolazione precisa del calcio sierico. In breve, FGF23 riduce i livelli di vitamina D regolando la conversione enzimatica della 25(OH)D3 in 1,25(OH)2D3 (calcitriolo biologicamente attivo) e 24,25(OH)2D3 (biologicamente inattivo). Insieme, FGF23-Klotho, vitamina D e PTH svolgono ruoli chiave nel mantenimento dell’omeostasi calcio-fosfato (Figura 1).

Figura 1

Un diagramma semplificato che mostra la regolazione del calcio e del fosfato nel siero tramite l’ormone paratiroideo, la vitamina D e FGF23. PTH: ormone paratiroideo; PTG: ghiandola paratiroidea; Ca: calcio; P: fosfato.

FGF23 e Klotho sono anche importanti nel promuovere lo sviluppo e rallentare l’invecchiamento. I topi knockout Klotho e FGF23 knockout mostrano un modello simile di iperfosfatemia ed estesa calcificazione vascolare. Inoltre, i topi knockout di Klotho mostrano una crescita ridotta e un invecchiamento precoce. Fenotipi associati all’invecchiamento includono osteoporosi, enfisema polmonare, ipogonadismo, atrofia della pelle e morte prematura. Studi recenti hanno cominciato a suggerire ruoli simili per Klotho negli esseri umani. Per esempio, i bambini con deficit organico di ormone della crescita hanno livelli sierici di Klotho notevolmente più bassi rispetto ai bambini normali. Uno studio su larga scala di 2734 adulti anziani (di età compresa tra 71-80 anni) ha dimostrato una correlazione diretta tra le concentrazioni plasmatiche di Klotho e la forza del ginocchio nel tempo, suggerendo il ruolo potenziale di Klotho nel modificare la forza del muscolo scheletrico.

Questi risultati scientifici ricordano la teoria della MTC “I reni governano le ossa”. Le manifestazioni cliniche del deficit di essenza renale, tra cui la fatica, la crescita e lo sviluppo ritardati, il dolore e la debolezza nella parte bassa della schiena e delle ginocchia, e l’invecchiamento precoce, sono sorprendentemente simili al fenotipo del deficit di Klotho. Pertanto, proponiamo che Klotho sia almeno in parte alla base del concetto di Essenza Renale. Secondo questa teoria, l’Essenza del Rene si trasforma in Qi del Rene, che a livello molecolare corrisponde alla trasformazione di Klotho da parte di FGFR1c in un recettore FGF23 ad alta affinità, che si lega a FGF23 per svolgere la funzione di regolazione del metabolismo del calcio-fosfato. In altre parole, il processo “I reni governano le ossa” è in parte realizzato da Klotho espresso dai reni e FGF23 derivato dalle ossa. Il Qi del rene genera inoltre lo Yang del rene e lo Yin del rene. L’1,25(OH)2D3 assomiglia alla funzione dello Yang del rene nel promuovere la crescita e la forza delle ossa, mentre il 24,25(OH)2D3 biologicamente inattivo assomiglia allo Yin del rene nel suo ruolo di limitare la produzione di 1,25(OH)2D3. La medicina cinese, in modo semplificato, considera l’intricata regolazione dell’omeostasi calcio-fosfato come parte dell’equilibrio Yin-Yang regolato dall’Essenza del Rene.

Klotho è presente anche in forma solubile. Studi convincenti dimostrano che la fonte principale di Klotho solubile sono i reni. I livelli di Klotho solubile nelle urine e nel sangue sono altamente correlati all’espressione renale di Klotho nei roditori. Sebbene Klotho possa essere prodotto anche dalla ghiandola paratiroidea, la rimozione chirurgica della ghiandola paratiroidea negli esseri umani con insufficienza renale cronica non ha avuto effetti significativi sui loro livelli di Klotho solubile. Poiché Klotho solubile è facilmente rilevabile e una diminuzione del suo livello ha mostrato correlazioni significative nelle fasi iniziali delle malattie cardiovascolari e renali, ha guadagnato l’attenzione come potenziale marcatore diagnostico precoce per queste malattie.

3. Malattia renale cronica, mellito diabetico, disordine metabolico dell’osso e FGF23-Klotho

In base alle teorie della MTC, poiché i reni governano le ossa, possiamo dedurre che qualsiasi condizione cronica con deficit dell’essenza renale porterà probabilmente a disturbi ossei. Infatti, recenti studi scientifici hanno fornito prove convincenti a sostegno di questa nozione. La malattia renale cronica (CKD) e il diabete mellito sono due esempi che dimostrano la relazione tra il deficit di essenza renale e il metabolismo osseo anormale.

La CKD, definita come perdita graduale della funzione renale nel tempo, è un problema di salute pubblica globale che colpisce il 5-10% della popolazione mondiale. La CKD progredisce in 5 stadi di gravità, caratterizzati dai livelli di velocità di filtrazione glomerulare (GFR), proteinuria e anomalie patologiche dei reni. Lo stadio 5 della CKD, noto anche come malattia renale allo stadio finale (ESRD), richiede la dialisi o il trapianto di rene. Dal punto di vista della MTC, il deficit di essenza renale è una caratteristica principale della CKD.

Il diabete mellito è diventato un’epidemia dei tempi moderni. In particolare, il diabete mellito di tipo 2 (T2DM) colpisce 370 milioni di persone in tutto il mondo. La Cina è stata una delle prime culture a riconoscere il diabete. La teoria della MTC definisce la carenza dell’Essenza del Rene come causa principale del diabete, attraverso l’incapacità di generare una quantità sufficiente di Qi del Rene per controllare il metabolismo del glucosio. Questa carenza dell’Essenza del Rene è ulteriormente accentuata nella nefropatia diabetica. Nonostante un migliore controllo dei livelli di glucosio nel sangue mediante farmaci, il 42% dei pazienti statunitensi con diabete sviluppa una malattia renale. La nefropatia diabetica è la causa più frequente di CKD nei paesi sviluppati, rappresentando il 25-40% dei casi di ESRD.

Il disturbo metabolico delle ossa è comune nella CKD e nel diabete. Può manifestarsi in varie forme, compreso il metabolismo anormale del calcio-fosfato, la calcificazione vascolare e l’osteodistrofia renale.

La calcificazione vascolare è una presentazione prevalente ma nascosta della malattia ossea, che in realtà è una forma di ossificazione ectopica intravascolare, extrascheletrica. Come fattore di rischio indipendente per la morbilità e la mortalità, la calcificazione vascolare è particolarmente comune nella ESRD e nel T2DM e contribuisce alle complicazioni microvascolari e macrovascolari del diabete. Anche se una volta era considerato un processo passivo di deposizione di calcio sulla parete vascolare, una miriade di studi a partire dagli anni ’90 hanno chiaramente dimostrato che la calcificazione vascolare è un processo fisiopatologico attivamente regolato che ricapitola la condroosteogenesi nelle arterie e nelle valvole aterosclerotiche (rivista in ).

La carenza di Klotho, come parte della carenza dell’essenza renale, è ampiamente presente nella CKD e nel diabete e può svolgere un ruolo importante nello sviluppo del disordine osseo metabolico. Molti studi hanno dimostrato un declino concomitante nei pazienti CKD dell’espressione di Klotho e della funzione renale. I livelli di Klotho solubile sono risultati essere positivamente correlati con il GFR e negativamente correlati con i livelli di albumina nelle urine. Livelli sierici più bassi di Klotho sono anche spesso osservati nei soggetti diabetici, e questo è particolarmente evidente in presenza di nefropatia diabetica quando la funzione renale si è deteriorata.

Come discusso in precedenza, la carenza di Klotho nei reni porta a una ridotta segnalazione mediata da FGF23. Pertanto, il crosstalk tra reni e ossa si interrompe. I meccanismi che regolano l’omeostasi calcio-fosfato e, in particolare, che prevengono l’iperfosfatemia sono interrotti. Di conseguenza, si sviluppa uno squilibrio calcio-fosfato che si manifesta come iperfosfatemia e ipocalcemia. Da un lato, questo squilibrio stimola la deposizione intravascolare di calcio e fosfato e la differenziazione osteocondrocitaria, accelerando la calcificazione vascolare, che a sua volta aggrava le complicazioni microvascolari e macrovascolari del diabete. D’altra parte, il normale processo di mineralizzazione ossea è disturbato, precipitando lo sviluppo del disordine minerale e osseo della CKD (CKD-MBD) (rivisto in ).

Il significato di Klotho e FGF23 risiede in parte nella possibilità che la loro disregolazione rappresenta le prime alterazioni nella CKD e nefropatia diabetica, prima dei cambiamenti rilevabili nella vitamina D e PTH e molto prima della comparsa di iperfosfatemia e ipocalcemia . La carenza di Klotho, dovuta a ridotti livelli di espressione o a polimorfismi genici che riducono la capacità di legare FGF23, può portare a una resistenza a FGF23 e ad aumenti compensativi di FGF23 nel siero. Questo a sua volta contribuisce a una diminuzione del calcitriolo e a un aumento secondario del PTH, interrompendo ulteriormente il metabolismo del calcio-fosfato (Figura 2). Quindi, la carenza di Klotho è una fase iniziale chiave nella progressione della malattia renale e un fattore cruciale nello sviluppo delle complicazioni diabetiche. Pertanto, Klotho non è solo un marcatore diagnostico precoce, ma anche un promettente obiettivo terapeutico per CKD e diabete. Infatti, gli ultimi studi che esplorano l’upregolazione di Klotho in modelli animali di diabete e nefropatia diabetica hanno mostrato risultati promettenti nella protezione delle cellule delle isole pancreatiche e nella riduzione della fibrosi renale.

Figura 2

Consequenze della segnalazione FGF23-Klotho interrotta. Tenete a mente che questo è un processo complesso multifattoriale a più fasi.

4. Medicina cinese a base di erbe per la nefropatia diabetica e CKD

Poiché il deficit di essenza renale è una causa del diabete e una conseguenza della nefropatia diabetica e CKD, il miglioramento delle funzioni renali tonificando l’essenza renale con la medicina a base di erbe è un’importante strategia di trattamento TCM. Tali formulazioni a base di erbe sono state ampiamente utilizzate nella Cina continentale e a Taiwan come terapia aggiuntiva per il trattamento del diabete e della CKD.

Una recente indagine ha rivelato che, nel periodo 1998-2008, il 4% della popolazione di Taiwan ha avuto il T2DM, il 13,9% dei quali ha utilizzato la medicina a base di erbe cinesi per integrare i trattamenti convenzionali. Questi pazienti con T2DM avevano un rischio significativamente inferiore di insufficienza renale rispetto a quelli che non usavano la medicina a base di erbe. Un altro studio ha testato le capsule di Tianqi, una formulazione di erbe cinesi contenente 10 ingredienti vegetali, in 420 soggetti con alterata tolleranza al glucosio in uno studio in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo. Alla fine del trattamento di 12 mesi, la percentuale di soggetti che avevano una normale tolleranza al glucosio era notevolmente più alta nel gruppo Tianqi (63,13%) rispetto al gruppo placebo (46,60%). Tianqi ha ridotto il rischio di sviluppare il T2DM del 32,1%. Non sono stati osservati effetti tossici o avversi gravi. Questo studio ha dimostrato la sicurezza di Tianqi e il suo potenziale per prevenire il diabete nei soggetti con alterata tolleranza al glucosio.

I nostri studi clinici hanno anche dimostrato il valore terapeutico della medicina erboristica cinese per il trattamento e la prevenzione della CKD. Un esempio sono gli estratti di Shen-An, una formulazione a base di erbe che elimina le tossine dai reni, che come abbiamo dimostrato migliora la funzione renale e i sintomi clinici nei pazienti con insufficienza renale cronica.

Secondo la MTC, il deficit di essenza renale nella nefropatia diabetica e nella CKD porta all’incapacità dei reni di trattenere le sostanze essenziali (ad esempio, albumina e globuli rossi) e di eliminare la torbidità (cioè, i prodotti di scarto del metabolismo). Di conseguenza, si verificano proteinuria ed ematuria, e alti livelli di prodotti di scarto si accumulano nel sangue. Questa nozione è simile alla comprensione della patogenesi della CKD nella medicina occidentale. Pertanto, la strategia della MTC per il trattamento della CKD è quella di tonificare i reni e drenare la torbidità, in altre parole, migliorare la funzione renale e facilitare l’eliminazione dei prodotti di scarto. La formulazione di Shen-An riflette questo concetto.

Gli estratti di Shen-An comprendono tre ingredienti, Yin Yang Huo (Herba Epimedii), Huang Qi (Astragalus membranaceus), e Da Huang (Rheum officinale, noto anche come rabarbaro cinese). Herba Epimedii agisce come l’erba principale, Astragalus membranaceus agisce come l’erba vice, e Rheum officinale agisce come l’erba assistente e inviato nella loro gerarchia di importanza. Herba Epimedii, Astragalus membranaceus, e Rheum officinale sono mescolati nel rapporto di 2 : 2 : 1 dal peso delle erbe secche. Il processo di estrazione semibionica (SBE) è stato utilizzato per massimizzare il tasso di estrazione delle erbe capo e vice. La condizione ottimale di estrazione è stata un’estrazione ad acqua di 5 ore contenente 3 fasi consecutive, cioè un’estrazione a pH2 per 2 ore, un’estrazione a pH7 per 2 ore e un’estrazione a pH9 per 1 ora. I tassi estratti di Herba Epimedii e Astragalus membranaceus erano rispettivamente del 95,95% e del 95,62%.

Herba Epimedii è un’erba importante nella pratica della MTC per tonificare lo Yang del rene e rafforzare le ossa. L’Icariina, il principale composto bioattivo di Herba Epimedii, ha numerose attività terapeutiche che sono osteoprotettive, neuroprotettive, immunoprotettive e cardioprotettive e che supportano le funzioni riproduttive. Effetti protettivi sono stati dimostrati anche nella nefropatia diabetica sperimentale. Allo stesso modo, Astragalus membranaceus contiene una vasta gamma di costituenti con attività biologiche. Tra questi, la saponina IV dell’astragalo (nota anche come astragaloside IV) può migliorare la proteinuria e la fibrosi renale nei modelli di nefropatia diabetica dei roditori. L’uso tradizionale di Rheum officinale è quello di drenare la torbidità e disintossicare il corpo. Studi recenti hanno identificato i suoi meccanismi nefroprotettivi, principalmente promuovendo l’escrezione della tossina uremica attraverso il colon e attenuando la fibrosi interstiziale renale. Complessivamente, questi tre ingredienti migliorano la funzione renale ed eliminano i prodotti di scarto.

Abbiamo condotto una serie di esperimenti per capire i meccanismi terapeutici di Shen-An nella nefropatia diabetica e CKD. In primo luogo, abbiamo studiato Shen-An in un modello murino di nefropatia diabetica indotta da streptozotocina, confrontando tre dosi di Shen-An e irbesartan (un antagonista del recettore dell’angiotensina II). In seguito alla somministrazione tramite gavage per 4 settimane, gli estratti di Shen-An non hanno avuto alcun effetto sulla glicemia ma hanno ridotto significativamente l’albumina delle urine, la creatinina sierica (SCr) e l’indice di sclerosi glomerulare. Il risultato più vantaggioso è stato osservato con il dosaggio più alto di Shen-An, che era paragonabile a quello dell’irbesartan. Ulteriori esperimenti hanno dimostrato che l’effetto nefroprotettivo di Shen-An era correlato alla sua soppressione della proteina attivatrice della trascrizione 1 (AP-1), del fattore di crescita trasformante β1 (TGF-β1), e dell’espressione del prodotto finale di glicazione avanzata (AGE) nei reni.

Abbiamo poi studiato l’effetto di Shen-An in un modello di ratto di osteodistrofia renale indotta da 5/6 nefrectomia e dall’assunzione di acqua ad alto contenuto di fosforo. Un mese dopo la nefrectomia 5/6, i ratti con rene residuo e acqua ad alto contenuto di fosforo hanno iniziato a sviluppare insufficienza renale (evidenziata da marcati aumenti di azoto ureico nel sangue (BUN) e SCr e da un significativo declino del tasso di clearance della creatinina (CCR) e dell’emoglobina), iperfosfatemia, ipocalcemia e iperparatiroidismo, che hanno continuato a peggiorare durante il periodo dello studio. Questi ratti hanno anche mostrato estesi cambiamenti istopatologici nel rene residuo e hanno sviluppato l’osteodistrofia, con una perdita di densità minerale ossea (BMD). Come previsto, c’era una diminuzione significativa dell’espressione renale di Klotho e un aumento dell’espressione scheletrica di FGF23. Due dosi di Shen-An e una dose di calcitriolo sono state iniziate un mese dopo la nefrectomia 5/6 e continuate per 8 settimane. Alla fine dello studio, Shen-An ha parzialmente corretto i cambiamenti anormali nei livelli sierici di calcio, fosfato e fosfatasi alcalina, ridotto il deterioramento patologico del rene e migliorato significativamente le funzioni renali (BUN, SCr e CCR), l’anemia (emoglobina) e la densità ossea (BMD). Questi miglioramenti sono stati accompagnati da un parziale ripristino dell’espressione renale di Klotho e dall’inibizione della produzione anormalmente elevata di FGF23. Vale la pena notare che entrambe le dosi di Shen-An hanno fornito una maggiore protezione rispetto al calcitriolo, e la bassa dose di Shen-An era migliore della dose alta.

Quindi, la nostra ricerca ha dimostrato che gli estratti di Shen-An possono ritardare efficacemente la progressione della nefropatia diabetica e migliorare il metabolismo del calcio-fosfato e le funzioni renali nell’osteodistrofia renale. Il suo effetto è paragonabile o migliore di quello dell’irbesartan e del calcitriolo. I meccanismi alla base del suo impatto protettivo possono coinvolgere l’upregolazione dell’espressione renale di Klotho, la downregolazione dell’espressione scheletrica di FGF23 e la riduzione di AP-1, TGF-β1 e AGE nei reni.

5. Riassunto

Le vie di segnalazione della vitamina D e di FGF23-Klotho hanno fornito importanti informazioni sulle basi scientifiche della teoria della MTC “I reni governano le ossa” e ci hanno aiutato a capire come le complicazioni vascolari e il disordine metabolico delle ossa si evolvono nella CKD e nel diabete mellito. La medicina erboristica cinese, come gli estratti di Shen-An, sembra esercitare i suoi effetti terapeutici nel trattamento della nefropatia diabetica e dell’osteodistrofia renale almeno in parte attraverso questi meccanismi.

È importante sottolineare che con una migliore consapevolezza e diagnosi del diabete, così come un ampio uso di farmaci che abbassano il glucosio, la maggior parte dei pazienti diabetici hanno livelli di glucosio nel sangue ben gestiti. I sintomi tipici, per esempio poliuria, polidipsia e polifagia, non sono più prevalenti. Tuttavia, nonostante questi progressi, le complicazioni microvascolari e macrovascolari continuano a svilupparsi e sono diventate le principali cause di morbilità e mortalità nei diabetici. Allo stesso modo, lo stato attuale del trattamento della CKD non è incoraggiante. Non esiste una cura per la CKD. Le strategie attuali che si basano sul blocco del sistema renina-angiotensina (RAS) possono solo ritardare l’insorgenza dell’ESRD e spesso causano gravi effetti collaterali. Pertanto, c’è un urgente bisogno di trattamenti migliori per entrambe le malattie.

Si spera che un rinnovato studio delle teorie della MTC, delle formulazioni di erbe e degli ingredienti ispirerà nuove idee e terapie per il trattamento del diabete e della CKD. Non solo la medicina integrativa può migliorare i livelli di glucosio nel sangue e la funzione renale, ma crediamo anche che combinare astutamente concetti orientali e occidentali sia molto promettente per facilitare la scoperta di nuovi approcci che prevengano e trattino efficacemente le complicazioni a lungo termine del diabete e della CKD.

Interessi concorrenti

Gli autori dichiarano di non avere interessi concorrenti.

Riconoscimenti

Questa ricerca è stata sostenuta dalla National Natural Science Foundation of China, Progetto n. 81573907, e dalla Natural Science Foundation of Hubei Province, Progetto chiave n. 2010CDA033.