In una revisione della letteratura, sono stati trovati 71 casi di sintomi extrapiramidali (EPS) associati agli SSRI (Leo, 1996) (Tabella). L’acatisia era la più comune, seguita da distonia, parkinsonismo e stati simili alla discinesia tardiva. Inoltre, 16 casi di peggioramento del parkinsonismo sono stati trovati in pazienti con preesistente malattia di Parkinson.
Qualunque revisione di case report è soggetta a limitazioni intrinseche. In primo luogo, alcuni case report sono limitati da descrizioni ambigue che rendono i disturbi del movimento difficili da distinguere da altri disturbi psichiatrici o altri potenziali effetti collaterali degli SSRI. Questo è più evidente nei casi di acatisia attribuiti all’uso di SSRI. A volte, diventa difficile differenziare l’acatisia dall’ansia o dal nervosismo (Amsterdam et al., 1994; Maany e Dhopesh, 1990). Scambiare l’ansia in comorbidità per acatisia associata a SSRI può ritardare o interferire con il trattamento appropriato del disturbo d’ansia del paziente.
In secondo luogo, solo in un numero limitato di casi l’SSRI era l’unico agente somministrato. Spesso, i farmaci co-somministrati erano anche in grado di produrre EPS. Poiché i disturbi del movimento non sembravano verificarsi fino a dopo l’aggiunta dell’SSRI, è possibile che si siano verificate interazioni farmacocinetiche – che hanno portato a un aumento della biodisponibilità dell’SSRI, del farmaco somministrato in concomitanza o di entrambi – portando così alla comparsa della discinesia (Leo, 1996). Per esempio, quando è stata co-somministrata con la paroxetina (Paxil), i livelli sierici di perfenazina (Trilafon) sono stati significativamente aumentati e accompagnati da un aumento dei tassi di acatisia e parkinsonismo (Ozdemir et al., 1997). Inoltre, i farmaci che normalmente non producono EPS possono, quando combinati con un SSRI, predisporre i pazienti alla discinesia (Leo et al., 1995).
In terzo luogo, in diversi rapporti, la presenza di malattia neurologica preesistente era evidente. Condizioni come il trauma cranico (Coulter e Pillans, 1995) o il morbo di Parkinson (Jimenez-Jimenez et al., 1994; Steur, 1993) possono spiegare lo sviluppo o la comparsa di disturbi del movimento. Non è inoltre chiaro quanti dei pazienti riportati in letteratura avessero condizioni neurologiche non diagnosticate o trascurate che si manifestavano casualmente al momento dell’esposizione agli SSRI.
In quarto luogo, le segnalazioni di rechallenges agli SSRI sono rare (Coulter e Pillans, 1995; Reccoppa et al., 1990). Nonostante la presenza di variabili di confondimento, la ri-esposizione all’SSRI stabilirebbe una relazione causale più forte tra il trattamento SSRI e l’emergere di disturbi del movimento. Questi fattori limitano la capacità di trarre conclusioni definitive su una relazione causale tra l’uso di SSRI e l’emergere e/o l’esacerbazione dei disturbi del movimento.
Patofisiologia
Un semplice modello schematico dei disturbi del movimento è fornito nella figura. Normalmente, i movimenti volontari nascono quando i tratti corticospinali generano impulsi alle cellule del corno anteriore del midollo spinale, modulati dall’uscita dei gangli della base. L’acido gamma-aminobutirrico (GABA) dai gangli della base è inibitorio, affinando l’attivazione del tratto corticospinale. La deficienza dell’uscita del GABA, per esempio la malattia di Huntington, è caratterizzata da movimenti erotici ed estranei.
Il deflusso del GABA dai gangli della base è, a sua volta, controllato dall’equilibrio tra due sistemi di neurotrasmettitori, cioè la dopamina (DA) proveniente dalla substantia nigra e l’acetilcolina (ACh). Questi ultimi hanno influenze opposte sull’attività e, quindi, sul deflusso dai gangli della base. Un’alterazione dell’equilibrio tra ACh e DA altera il flusso netto in uscita dai gangli della base, producendo disturbi del movimento (Figura). Così, il parkinsonismo idiopatico nasce dalla perdita di cellule nella substantia nigra, riducendo la quantità di input DA inibitorio ai gangli della base. L’ACh, ora relativamente meno contrastato, stimola i gangli della base, aumentando l’uscita inibitoria ai tratti corticospinali, producendo la bradicinesia, la rigidità, la facies mascherata, l’andatura strascicata e altri sintomi caratteristici della malattia di Parkinson.
La (Figura) descrive anche, quindi, l’effetto degli antipsicotici convenzionali ad alta potenza nel produrre discinesia. Questi agenti, come l’aloperidolo (Haldol), legano i recettori DA nei gangli della base, impedendo così l’accesso alla DA proveniente dalla substantia nigra. L’effetto netto, come quello nella malattia di Parkinson, è un input eccitatorio non contrastato dai neuroni contenenti ACh. Di conseguenza, il trattamento consiste nell’aggiunta di un agente anticolinergico come la benztropina (Cogentin) che ripristina l’equilibrio tra DA e ACh e ristabilisce il normale flusso inibitorio dai gangli della base.
I nuclei del rafe contenenti serotonina (5-HT) estendono interconnessioni diffuse alla substantia nigra ricca di DA (Dray, 1981). Studi neurofisiologici e di stimolazione elettrica hanno dimostrato che la 5-HT rilasciata dai nuclei del rafe inibisce i neuroni striatali, un effetto che viene invertito da antagonisti 5-HT (Davies e Tongroach, 1978). Quindi, è plausibile che gli inibitori della ricaptazione neuronale della 5-HT, aumentando la disponibilità di 5-HT, potrebbero produrre un effetto simile a quello degli agenti bloccanti DA (Figura). Infatti, alte dosi di fluoxetina (Prozac) hanno dimostrato di inibire la sintesi di DA nel proencefalo, nell’ippocampo e in porzioni dei gangli della base, in particolare il caudato-putamen (Baldessarini e Marsh, 1990). Quindi, ci si può aspettare che i disturbi del movimento potrebbero derivare dall’uso di SSRI.
I processi fisiologici alla base dello sviluppo di acatisia possono coinvolgere l’interazione delle vie serotoninergiche e DA che innervano i sistemi mesolimbici. Anche se non raffigurato qui, si suggerisce che l’input inibitorio a queste vie DA produce l’irrequietezza manifesta e nascosta caratteristica di acatisia. Anche i meccanismi noradrenergici possono essere coinvolti.
I meccanismi alla base dei disturbi del movimento indotti dagli SSRI sono probabilmente più complessi di quanto suggerito sopra. Alcuni case report suggeriscono un miglioramento del parkinsonismo e della distonia con l’aggiunta di SSRI (Durif et al., 1995; Keppel Hesselink, 1993; Meerwaldt, 1986). È possibile che altre interconnessioni tra le innervazioni contenenti 5-HT con quelle di GABA e ACh possano contribuire allo sviluppo dei disturbi del movimento (Fibiger e Lloyd, 1984; Schreiber e Pick, 1995). Tuttavia, queste interconnessioni devono ancora essere chiarite.
Il modo in cui gli SSRI inducono EPS e altri disturbi del movimento in alcuni pazienti, ma potenzialmente migliorano il parkinsonismo e la distonia in altri, rimane poco chiaro. Inoltre, se i meccanismi alla base dei disturbi del movimento indotti dagli SSRI fossero così semplici come illustrato qui, l’aspettativa sarebbe che i disturbi del movimento indotti dagli SSRI siano comuni. In realtà, i tassi di tali disturbi del movimento rimangono piuttosto bassi.
Chi è a rischio?
È possibile che alcuni pazienti siano più vulnerabili di altri ai disturbi del movimento indotti dagli SSRI. Inclusi nella categoria a più alto rischio sono a) gli anziani; b) quelli esposti ad alti livelli di SSRI (a causa di dosi elevate o metabolismo alterato a causa di interazioni farmacologiche); c) i pazienti con esposizione concomitante di neurolettici; e d) i pazienti con compromissione del funzionamento nigro-striatale. I pazienti più anziani possono essere suscettibili di perdita neuronale, rendendoli vulnerabili agli effetti di un maggiore input di 5-HT alle vie nigro-striatali. Inoltre, a causa della diminuzione del funzionamento epatico, essi possono essere vulnerabili in virtù dei maggiori livelli di esposizione agli SSRIs somministrati. Chiaramente, l’esposizione ai neurolettici aumenta il rischio di disturbi del movimento, e tale esposizione può aumentare la vulnerabilità dei pazienti a cui vengono somministrati contemporaneamente gli SSRI.
Si può solo speculare sull’influenza del sesso. Mentre i rapporti con pazienti donne che hanno sviluppato discinesia associata all’uso di SSRI superano quelli con i maschi (Tabella), non si può presumere che le femmine siano più vulnerabili. Da un lato, le differenze di genere osservate possono semplicemente riflettere un’altra tendenza, vale a dire, la prevalenza della depressione è maggiore tra le femmine e più femmine che maschi cercano un trattamento per la depressione (Weissman e Klerman, 1977). Infatti, è possibile che i maschi siano più suscettibili delle femmine alla discinesia associata all’uso di SSRI. Tra i pazienti trattati con SSRI in un programma di monitoraggio dei farmaci in Nuova Zelanda, le femmine (n=3.539) hanno superato i maschi (n=1.917) (Coulter e Pillans, 1995). Tuttavia, la proporzione di maschi che sviluppavano disturbi del movimento (n=8, 0,42%) superava la proporzione di femmine (n=7, 0,2%) che lo facevano.
Mentre la maggioranza dei casi di disturbi del movimento indotti da SSRI coinvolgevano la fluoxetina, al momento della mia revisione iniziale, la fluoxetina aveva superato gli altri SSRI nelle vendite ed era disponibile da più tempo degli altri. Di conseguenza, il numero di segnalazioni che coinvolgono la fluoxetina può essere semplicemente un artefatto di queste tendenze.
D’altra parte, ci sono differenze tra gli effetti degli SSRI sull’inibizione del DA-reuptake. Per esempio, la sertralina (Zoloft) mostra un effetto diretto di aumento dell’inibizione della ricaptazione del DA (Koe et al., 1983); l’input serotoninergico inibitorio ai sistemi dopaminergici sarebbe mitigato da tale aumento diretto. La paroxetina e la fluoxetina hanno potenze inferiori alla sertralina per l’inibizione del DA-reuptake in vitro (Richelson, 1994). La paroxetina ha anche proprietà anticolinergiche in vitro, che possono contribuire a ridurre la probabilità di EPS rispetto ad alcuni degli altri SSRI.
Opzioni di trattamento, conclusioni
Le misure di trattamento più prudenti potrebbero essere la riduzione della dose o la sospensione dell’SSRI, il passaggio a un antidepressivo alternativo, e/o la riduzione dei farmaci co-somministrati che possono aver portato a interazioni farmacologiche e al potenziamento dei disturbi del movimento dopo la somministrazione di SSRI. Altri interventi impiegati per mitigare la discinesia associata all’uso di SSRI sono riassunti nella tabella.
Dato che l’esposizione dei pazienti ai suddetti SSRI è attualmente stimata a più di 85 milioni, i disturbi del movimento associati all’uso di SSRI sono rari. Alcuni pazienti possono essere più vulnerabili alla comparsa di discinesia dopo il trattamento con SSRI, ad esempio gli anziani o quelli con insulti neurologici. I medici potrebbero dover prestare particolare attenzione ai pazienti trattati con SSRI che richiedono più farmaci per condizioni mediche coesistenti o sintomi psichiatrici complicanti. Poiché possono verificarsi interazioni farmacocinetiche che rendono i pazienti suscettibili di discinesia, i pazienti devono essere esaminati frequentemente per i segni di un emergente disturbo del movimento.
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