Abstract

Le cause comuni di chimica epatica anormale nei pazienti infettati dal virus dell’immunodeficienza umana (HIV) sono multifattoriali. La diagnosi di epatite autoimmune (AIH) nei pazienti con infezione da HIV è intrigante ma i dati sono scarsi. Lo smascheramento dell’AIH durante la ricostituzione immunitaria nei pazienti con HIV dopo l’inizio della terapia antiretrovirale è segnalato ma non con la sindrome da immunodeficienza acquisita avanzata (AIDS). Qui presentiamo un caso affascinante dell’uomo afroamericano di 32 anni con l’AIDS avanzato che ha presentato con le transaminasi elevate. Gli è stata diagnosticata l’AIH prima di iniziare la terapia antiretrovirale ed è stato trattato con successo con prednisolone e azatioprina con terapia antiretrovirale nonostante la conta dei CD4 molto bassa.

1. Introduzione

I pazienti con infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) hanno un’ampia varietà di cause per i valori chimici del fegato elevati. Alcune eziologie comuni sono coinfezioni come l’epatite B (HBV), l’epatite C (HCV), infezioni opportunistiche e malattie alcoliche e non alcoliche del fegato grasso, e cause meno comuni includono colecistite, colangiopatia correlata all’AIDS e tossicità da farmaci antiretrovirali. L’epatite autoimmune (AIH) è raramente riportata come causa di alterazione della funzione epatica nel paziente HIV. La relazione tra HIV e AIH è interessante. La fisiopatologia dell’AIH inizia con la perdita di auto-tolleranza dei linfociti T che causa una cascata immunitaria travolgente che porta ad autoanticorpi contro le cellule epatiche. D’altra parte, l’HIV è una malattia che causa una diminuzione dell’attività del sistema immunitario infettando e distruggendo i linfociti T e talvolta sviluppando anche vari anticorpi per stimolazione policlonale delle cellule B. La diagnosi di AIDS viene fatta quando un paziente con un’infezione da HIV diventa significativamente immunocompromesso con una conta dei CD4 gravemente ridotta. Queste cellule CD4 molto basse e lo stato gravemente immunocompromesso sono alla base del perché lo sviluppo dell’AIH in un paziente con AIDS può essere estremamente raro. L’AIH con AIDS avanzato, a nostra conoscenza, non è mai stato riportato. Inoltre, trattare l’AIH con farmaci immunosoppressivi ad alte dosi è solitamente rischioso nei pazienti con AIDS. Qui riportiamo il caso di un paziente con AIDS avanzato a cui è stata diagnosticata l’AIH prima di iniziare la terapia antiretrovirale e che ha ottenuto con successo la remissione della transaminite con la terapia immunosoppressiva standard per l’AIH e la terapia antiretrovirale senza alcun effetto collaterale.

2. Presentazione del caso

Il nostro paziente è un maschio afroamericano di 32 anni con una storia medica passata di HIV/AIDS, ipertensione e glomerulosclerosi segmentale focale (FSGS) correlata alla malattia renale cronica allo stadio 3, che si è presentato alla nostra istituzione lamentando una storia di due settimane di dolore addominale generalizzato, associato a ittero, prurito, nausea e vomito. Lo stato di HIV/AIDS del paziente era significativo per una conta CD4 molto bassa di 11 cellule/mm3 con una carica virale di 64000 UI/ml. Il paziente aveva una storia di non aderenza alla terapia antiretrovirale e non stava prendendo i suoi farmaci dalla sua diagnosi di HIV. L’esame dei sistemi era altrimenti normale. L’anamnesi di viaggio o l’uso di farmaci non prescritti erano negativi. L’anamnesi familiare non ha contribuito. La storia chirurgica includeva un intervento al ginocchio. Aveva una storia di 20 anni di fumo di sigaretta, ma ha negato l’uso di alcool, droghe illecite o farmaci epatotossici. Le positività pertinenti all’esame fisico includevano sclera itterica, epatomegalia 2 cm sotto il margine costale e pelle itterica. Le analisi di ammissione hanno rivelato anomalie chimiche del fegato: aspartato transferasi (AST) 255 U/L, alanina transferasi (ALT) 461 U/L, fosfatasi alcalina 123 U/L, gamma glutamil transferasi 34 U/L, e bilirubina totale 17.4 mg/dL. Il workup dell’epatite virale è risultato negativo e comprendeva IgM/epatite A totale, IgM epatite E, anticorpo anti-HCV, HCV RNA, HEV RNA, antigene di superficie dell’epatite B, anticorpo IgM/totale dell’epatite B core e carica virale dell’HBV DNA. Altre analisi delle malattie infettive tra cui citomegalovirus (CMV), Herpes Simplex (HSV), Epstein Barr (EBV), sifilide e varicella erano tutte negative. L’ecografia del fegato ha rivelato un’epatomegalia. La MRCP è stata fatta per una fosfatasi alcalina borderline elevata e prurito, ma era negativa per qualsiasi patologia biliare. Lo screening delle droghe nelle urine era negativo. Tra i marcatori autoimmuni, l’anticorpo antinucleare (ANA) e il microsomale epatico renale (LKM)-1, l’anticorpo antimitocondriale (AMA) era negativo, ma il titolo dell’anticorpo muscolare liscio (SMA) mediante ELISA era positivo a 1:84 con elevati livelli di immunoglobulina G di 3540 g/L (due volte il limite superiore dei livelli normali). Un’ulteriore valutazione con biopsia epatica ha rivelato un’infiammazione linfoplasmatica cronica con abbondanti plasmacellule e un’attività minima dell’interfaccia senza danni ai dotti biliari, necrosi o fibrosi, suggestivi di un’epatite autoimmune (Figura 1). Il paziente soddisfaceva il Revised Original Score for Autoimmune Hepatitis con un punteggio di 20, dando la diagnosi come “Definite for AIH”. Il paziente è stato iniziato con una dose standard di trattamento antiretrovirale altamente attivo (HAART) e prednisone 30 mg per via orale al giorno con un attento monitoraggio degli enzimi epatici. Dopo aver iniziato il prednisone, il paziente è migliorato sintomaticamente con un miglioramento delle funzioni epatiche e dei livelli di immunoglobuline. La conta dei CD4 del paziente è rimasta < 50 durante il periodo di miglioramento della funzione epatica. L’azatioprina è stata introdotta gradualmente a 1-1,5 mg/kg la seconda settimana dopo aver confermato il fenotipo normale della tiopurina metiltransferasi (TPMT) e successivamente lo steroide è stato ridotto con successo. Gli enzimi epatici del paziente si sono normalizzati completamente dopo 9 mesi con la continuazione dell’azatioprina e della HAART.

Figura 1

3. Discussione

L’epatite autoimmune è una rara causa di transaminite nei pazienti con infezione da HIV; le cause più comuni sono una coinfezione come HBV e HCV dovuta alla stessa via di trasmissione dell’HIV. Inoltre, l’infezione opportunistica, la steatoepatite e la tossicità dei farmaci possono coesistere causando enzimi epatici anormali nella popolazione HIV. In uno studio recente di Virot e collogues che indaga sulla prevalenza delle malattie autoimmuni nei pazienti HIV, è stato identificato un solo caso di AIH in una coorte di 5186 pazienti.

Il virus HIV causa la distruzione dei linfociti T dell’ospite con conseguente stato immunocompromesso. Quando i linfociti T CD4 sono inferiori a 200 o il paziente sviluppa una condizione che definisce l’AIDS, si parla di sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS). Quando la conta dei CD4 scende sotto i 50, si parla di “AIDS avanzato”. Poiché l’AIH deriva da un’iperattivazione dei linfociti T, mentre l’AIDS è il risultato della deplezione dei linfociti T, questi processi contrastanti possono essere la ragione della bassa prevalenza dell’AIH nei pazienti HIV. Anche se è poco comune, disturbi autoimmuni come la porpora trombocitopenica immune, la sindrome antifosfolipidica, la sarcoidosi, il LES e la malattia di Graves sono stati descritti nell’HIV. La patogenesi dell’AIDS è nota per avviare il fenomeno autoimmune attraverso la stimolazione policlonale delle cellule B da parte del virus HIV stesso e lo sviluppo di ipergammaglobulinemia in un ambiente proinfiammatorio. Nell’HIV, il sistema immunitario è noto per attaccare se stesso e formare anticorpi autoimmuni circolanti. Vergani e colloghi hanno mostrato una reazione incrociata tra gli anticorpi anti microsoma renale del fegato (LKM)-1 (coinvolti nell’AIH di tipo 2) contro CYP2D6 e HCV, HSV e CMV. Al giorno d’oggi più casi di malattie autoimmuni nell’HIV sono riportati con l’aumento dell’uso della HAART per il trattamento dell’HIV, suggerendo lo smascheramento di una sottostante disfunzione autoimmune con la ricostituzione immunitaria che coinvolge prevalentemente le cellule CD8. Tuttavia, nel presente caso, al momento della diagnosi di AIH, il paziente non stava assumendo HAART e aveva una conta dei CD4 molto bassa senza alcuna prova di coinfezione.

Abbiamo cercato nel database PubMed la letteratura inglese pertinente con i termini di ricerca “epatite autoimmune” e “virus dell’immunodeficienza umana”, “sindrome da immunodeficienza acquisita” e abbiamo identificato 14 casi/serie di 35 pazienti con diagnosi concomitante di AIH e HIV solo senza alcuna coinfezione (Tabella 1). In questi casi/serie riportati in precedenza, il range della conta dei CD4 al momento della diagnosi di AIH era compreso tra 174 e 1011 cellule/mm3 con una carica virale tra non rilevabile e 27.000 UI/ml . La conta dei CD4 del nostro paziente era di appena 11 cellule/mm3 e la carica virale era di 64.000 UI/ml al momento della diagnosi di AIH. Inoltre, i casi descritti in letteratura finora avevano solo l’infezione da HIV con la diagnosi di AIH, ma il nostro paziente è unico nel senso che aveva l’AIDS avanzato quando gli è stata diagnosticata l’AIH.

Anche se ci sono cause più comuni di transaminite nei pazienti HIV/AIDS, un’epatite autoimmune può essere ancora una possibilità. I medici devono essere consapevoli di questa diagnosi di “AIH in HIV/AIDS”, completamente trattabile ma impegnativa, che spesso richiede un dettagliato workup biochimico, virale, autoimmune e probabilmente una biopsia epatica. Inoltre, non ci sono linee guida per il trattamento dell’AIH nei pazienti con HIV. La terapia immunosoppressiva standard, come gli steroidi e l’azatioprina, è solitamente ritenuta ad alto rischio nei pazienti HIV già immunocompromessi. Ci sono solo due casi riportati, in cui le condizioni del paziente sono migliorate con la sola HAART. Precedenti rapporti retrospettivi hanno mostrato che la terapia standard dell’AIH ha avuto successo in caso di HIV ben controllato in HAART (CD4 >250 e carica virale dell’HIV non rilevabile). Nel nostro caso, nonostante una conta dei CD4 molto bassa e una carica virale elevata, il paziente ha mostrato una remissione completa delle funzioni epatiche dopo la somministrazione di prednisolone e azatioprina per l’AIH e l’inizio della HAART per l’AIDS.

4. Conclusione

Il nostro caso evidenzia che il workup eziologico per la chimica epatica elevata nell’HIV/AIDS dovrebbe includere l’epatite autoimmune, indipendentemente dal grado di immunosoppressione e nonostante il grave stato di immunocompromissione, il trattamento standard per l’AIH può essere utilizzato in modo sicuro con la HAART sotto stretta supervisione.

Data Availability

La condivisione dei dati non è applicabile a questo articolo poiché nessun set di dati è stato generato o analizzato durante lo studio attuale.

Consenso

Un consenso informato scritto è stato ottenuto dal paziente per la pubblicazione di questo rapporto di caso e immagini di accompagnamento.

Disclosure

Questo studio è stato presentato come poster in American College of Gastroenterology (ACG) Conference-Oct 2017.

Conflitti di interesse

Gli autori non hanno conflitti di interesse o relazioni finanziarie da divulgare.

Contributi degli autori

Jordan Roussel e Sudha Pandit hanno scritto l’articolo e la revisione della letteratura e hanno uguale contributo. Kurt Knowles e Nester Dela Cruz hanno fornito le immagini istopatologiche. Paul Jordan ha rivisto il manoscritto. Hrishikesh Samant ha rivisto e modificato il manoscritto. Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale.