DISCUSSIONE
La ricerca sull’IGE si è concentrata quasi esclusivamente sulle sottosindromi ad esordio infantile e adolescenziale. Gli adulti con crisi tonico-cloniche isolate o rare e studi EEG negativi sono generalmente considerati come affetti da epilessia parziale di causa incerta, e l’IGE ad esordio adulto sarebbe raramente considerato. I pazienti adulti con un quadro elettro-clinico compatibile con l’IGE spesso rappresentano una ricaduta dell’epilessia infantile; tuttavia, l’IGE de novo nella vita adulta è stato segnalato da diversi ricercatori.6-,16 I tentativi di caratterizzare le sottosindromi e la genetica dei casi ad insorgenza adulta sono stati scarsi.7,10,16
Nella nostra prima clinica per le crisi – che serve una popolazione prevalentemente dalla tarda infanzia agli adulti – il 28% dei nostri casi di IGE è iniziato all’età di 20 anni o più tardi. Questo è coerente con il rapporto di Gastaut nel 1981 che il 35% dei suoi casi di IGE è iniziato dopo i 18 anni, e di questi il 95% è iniziato prima dei 50 anni.6 L’identificazione relativamente frequente di IGE ad esordio adulto nella nostra clinica è probabilmente legata alla nostra pratica di fare un EEG postictale precoce seguito da un EEG di privazione del sonno nei casi negativi. Questo porta a una maggiore resa diagnostica nei casi di prima crisi.3 La distribuzione per età dell’esordio delle crisi dei nostri casi in fig. 1⇑ non deve essere interpretata come la vera distribuzione di frequenza della popolazione, poiché la nostra clinica è orientata verso gli adolescenti e gli adulti e quindi i casi di IGE con esordio infantile (per esempio, l’epilessia di assenza infantile) sono sottorappresentati.
Non esiste un chiaro confine di età dove finisce l’IGE classica e inizia quella ad esordio tardivo. La classificazione internazionale non definisce i limiti di età di insorgenza nelle sottosindromi IGE. Sebbene si sottolinei l’esordio infantile o “giovanile”, Janz ha indicato diagrammaticamente che accetta casi nei primi vent’anni come parte dell’IGE classica.17 Un problema simile si riscontra nell’infanzia media, con la distinzione tra epilessia da assenza infantile ed epilessia da assenza giovanile; la prima inizia tipicamente a quattro-otto anni con assenze frequenti (“picnolettica”), e la seconda a 10-17 anni con assenze rare. I bambini con assenze frequenti a partire da 11 anni o attacchi rari all’età di 9 anni rendono impossibile una netta distinzione di età tra epilessia di assenza infantile e giovanile.1,17 Abbiamo scelto l’età di 20 anni come un anno di taglio pragmatico per “adulto” IGE. Quattordici casi sono iniziati nell’epoca tra i 20 e i 25 anni, e questi casi di giovani adulti possono includere parte della “coda” della distribuzione dell’IGE adolescenziale classica. Un recente lavoro sull’IGE ad insorgenza tardiva ha descritto pazienti con età di insorgenza che va dai 18 ai 50 anni ma con una mediana di 20 anni, indicando che la metà del loro campione era nell’epoca dai 18 ai 20 anni.16 Che la nostra scelta di età fosse ragionevole è suggerito dal confronto della nostra analisi genetica con e senza l’epoca dei primi 20 anni, dove non si è vista alcuna differenza (tabella 1⇑). Quando l’architettura genetica e i geni effettivi che determinano particolari sindromi nell’infanzia, nell’adolescenza e nell’età adulta saranno noti, potrà emergere una migliore classificazione dell’IGE.
Anche se il limite inferiore di età dell’IGE adulto può essere discusso, la distribuzione dell’età di insorgenza è ampia, con il nostro caso più vecchio di 75 anni all’esordio. Loiseau e colleghi hanno cercato casi di IGE che iniziano dopo i 60 anni e non ne hanno trovato nessuno nel loro materiale, ma hanno identificato cinque casi nella letteratura europea.9 Cinque dei nostri 34 casi avevano un’età di esordio dopo i 40 anni; tre avevano crisi tonico-cloniche ad esordio adulto e due avevano epilessia mioclonica ad esordio adulto. Le crisi erano rare in tutti e cinque i casi ed erano provocate in tre. L’anamnesi familiare era positiva per l’epilessia in tre dei cinque; la frequenza dei parenti di primo e secondo grado colpiti non differiva in questo piccolo campione di cinque rispetto all’intero gruppo IGE ad insorgenza tardiva (dati non mostrati).
Le sindromi IGE classiche sono classificate secondo il tipo di crisi. Allo stesso modo nei nostri casi di IGE ad insorgenza adulta siamo stati in grado di distinguere diversi sottotipi clinici. La maggior parte dei nostri pazienti (74%) aveva crisi tonico-cloniche come unica manifestazione della loro epilessia. Nella serie di Gastaut, il 98% aveva solo crisi notturne “grand mal” o tonico-cloniche, mentre le assenze o i sussulti mioclonici erano eccezionali.6 Al contrario, siamo stati in grado di identificare sei casi (18%) con sussulti mioclonici e crisi tonico-cloniche. Gilliam e colleghi hanno descritto 11 adulti con epilessia di nuova insorgenza con scatti mioclonici, crisi tonico-cloniche, e spike e wave o polyspike e wave sull’EEG, e hanno stimato che questi casi comprendono lo 0,5% di tutti i nuovi rinvii di epilessia e il 10% di tutti i nuovi rinvii IGE.10
Solo tre dei nostri 34 casi avevano crisi di assenza. Lo stato di assenza che insorge de novo nella vita adulta, in particolare nelle donne di mezza età, è stato descritto.12-,14 Questi pazienti di solito si presentano con uno stato confuso e battito delle palpebre o mioclono di vari gradi di gravità. Panayiotopoulos et al hanno anche descritto casi di IGE ad insorgenza adulta con crisi tonico-cloniche poco frequenti, “assenze fantasma” lievi e spesso non riconosciute, e frequenti stati di assenza.15
L’IGE classica ha un’eziologia genetica con eredità complessa. Studi familiari e gemellari suggeriscono un’origine genetica condivisa per le sottoindromi IGE, con una certa specificità genetica che determina queste sottoindromi.1,20 L’analisi del pedigree dei nostri casi IGE ad insorgenza adulta ha mostrato che 19 dei 34 casi (56%) avevano parenti vicini con epilessia. Una storia familiare positiva per l’epilessia nei parenti di pazienti con IGE ad esordio adulto è stata trovata nel 28% dei casi riportati da Oller-Daurella e Sorel,7 e in alcuni casi riportati da altri ricercatori.10,11,16,21
La mancanza di differenza nella frequenza di parenti affetti tra IGE classica e ad esordio adulto nel nostro studio (tabella 1⇑) è coerente con un IGE ad esordio tardivo che ha anche una eziologia genetica. Infatti, la maggior parte dei parenti affetti dei nostri casi ad insorgenza tardiva ha avuto un’insorgenza delle crisi durante l’infanzia o l’adolescenza (dati non mostrati), e anche se non sono state determinate sindromi epilettiche specifiche nella maggior parte dei casi, alcuni parenti avevano IGE classica. Un esempio è mostrato in fig 2⇑, dove l’epilessia da assenza classica infantile e l’epilessia da assenza adulta si trovano nella stessa famiglia. Questo suggerisce che i casi di IGE classica e ad insorgenza tardiva condividono determinanti genetici, ma la verifica formale di questa ipotesi richiederebbe una fenotipizzazione più dettagliata in un ampio gruppo di parenti con entrambi i tipi di IGE.
Un’epilessia generalizzata primaria autosomica dominante ad insorgenza adulta – epilessia mioclonica familiare adulta (FAME) – è stata descritta nei giapponesi.22,23 La FAME è caratterizzata da mioclono negli arti superiori e inferiori, da rare crisi tonico-cloniche e da un collegamento al cromosoma 8q24.22,23 C’è un accordo generale sul fatto che si tratta di una sindrome distinta con un caratteristico e distintivo movimento tremulo delle dita e un progressivo peggioramento del mioclono, caratteristiche che non si vedono nell’IGE classica o nei pazienti con epilessia mioclonica ad esordio adulto. La sindrome clinica e la modalità di ereditarietà distinguono la FAME dall’IGE ad insorgenza adulta.
Come nei casi precedentemente pubblicati, abbiamo trovato l’IGE ad insorgenza adulta come un’epilessia benigna con rare crisi, solitamente scatenate dalla privazione del sonno o dall’eccesso di alcol.6,7 Abbiamo identificato una varietà di sottoindromi basate sul tipo di crisi predominante, con le crisi tonico-cloniche ad insorgenza adulta più comuni. Le crisi sono state controllate con il trattamento farmacologico o migliorando lo stile di vita, e dopo 31 mesi di follow-up medio solo il 10% aveva crisi occasionali senza provocazione. I nostri dati suggeriscono che l’IGE ad insorgenza adulta è un disordine genetico con crisi infrequenti che, quando si verificano, spesso risultano da provocazione. Una domanda ovvia è perché le crisi non si sono verificate negli anni dell’adolescenza, quando i fattori provocatori sono di solito frequenti. Forse l’architettura oligogenica dell’IGE include geni con massima espressione nella vita adulta, e questi sono quelli particolarmente colpiti nei casi di esordio adulto.
Il riconoscimento dell’IGE ad esordio adulto ha le sue implicazioni per una diagnosi e un trattamento accurati. Gli adulti con crisi tonico-cloniche singole o molto distanziate e una storia familiare di epilessia sono i primi candidati per l’IGE ad insorgenza adulta. Quando un adulto ha crisi di nuova insorgenza, i tumori e altre lesioni che occupano lo spazio o i disturbi degenerativi sono importanti considerazioni diagnostiche. La diagnosi di IGE ad insorgenza adulta da criteri elettro-clinici può alleviare la preoccupazione per tali disturbi, evitare indagini inutili, indirizzare un trattamento appropriato e consentire una prognosi ottimistica. Inoltre, la nostra analisi del pedigree suggerisce che l’IGE ad insorgenza adulta, come l’IGE classico, ha un’origine genetica e tali casi dovrebbero essere inclusi nelle analisi in cui si cercano i geni per l’IGE.