I. Problema/condizione.

I test di laboratorio di routine vengono eseguiti abbastanza frequentemente in ospedale sia per scopi diagnostici in pazienti sintomatici che per scopi di screening in pazienti asintomatici. Molti di questi test di screening ora includono la fosfatasi alcalina nel siero; sebbene questo enzima sia presente nei tessuti di tutto il corpo, è più spesso elevato nei pazienti con malattie epatiche e ossee. Questo test frequente ha portato a un drammatico aumento del numero di risultati di test chimici normali e anormali che devono essere valutati dai medici.

I valori di riferimento di laboratorio normali sono definiti come quelli che si verificano entro due deviazioni standard della media calcolata da una popolazione “normale”. Quindi, per definizione, il 5% dei pazienti normali avrà anomalie di qualsiasi test dato (2,5% sono sopra e 2,5% sono sotto le due deviazioni standard definite). Un altro modo di dire questo è che 1 su 20 test ordinati può essere anormale per il range di riferimento ma normale per la popolazione misurata. È importante sottolineare che i risultati falsi positivi sono più probabili nei pazienti che hanno una bassa probabilità pre-test di avere la malattia.

Le fosfatasi alcaline sono un gruppo di metalloenzimi di zinco che catalizzano l’idrolisi degli esteri di fosfato con un’ampia distribuzione nei tessuti. Come il nome implica, questo enzima funziona meglio a un pH alcalino, e quindi l’enzima è praticamente inattivo nel sangue. Le fosfatasi alcaline agiscono scindendo il fosforo, creando un ambiente alcalino. Si trovano prevalentemente nel fegato e nelle ossa, con enzimi intestinali che contribuiscono fino al 20% dell’attività totale; altri letti tissutali includono il rene, la placenta, la corteccia surrenale, il polmone.

L’origine della fosfatasi alcalina sierica ha interessato molti lavoratori da quando H. D. Kay (1929) e W.M. Roberts (1930) hanno dimostrato che un aumento dell’attività sierica si riscontra in alcuni disturbi ossei ed epatobiliari. Da tempo ci si è resi conto che la fosfatasi alcalina sierica proviene da tessuti ricchi di questo enzima, e l’origine di questo enzima è strettamente legata a quella dei meccanismi con cui l’attività sierica è aumentata in salute e in malattia.

Al fine di fornire un’assistenza sanitaria di alta qualità ed efficace dal punto di vista dei costi (fiscali e non), un approccio razionale per la valutazione appropriata della fosfatasi alcalina sierica elevata è essenziale per tutti i medici. L’interpretazione di tutti i test medici dovrebbe essere eseguita nel contesto clinico del paziente. Così la valutazione iniziale per un paziente con una fosfatasi alcalina elevata deve coinvolgere una valutazione dei sintomi del paziente, dei fattori di rischio, delle condizioni concomitanti, dei farmaci o dell’uso di droghe, dell’anamnesi e dei risultati dell’esame fisico, e anche la considerazione che ci può essere potenzialmente un errore di laboratorio.

A. Qual è la diagnosi differenziale per questo problema?

La fosfatasi alcalina è distribuita ampiamente in tutto il corpo, e normalmente è abbondante nel parenchima epatico, negli osteoblasti, nella mucosa intestinale, nelle cellule della placenta e nell’epitelio renale. Anche se l’importanza primaria della misurazione della fosfatasi alcalina è quella di verificare la possibilità di una malattia ossea o epatica, la formazione di una diagnosi differenziale dovrebbe concentrarsi sulla patologia (vedi sotto per le cause di elevazioni normali e fisiologiche) trovata in ogni luogo in cui si trovano gli enzimi. Poiché la fosfatasi alcalina è di solito misurata collettivamente all’interno dei “test di funzionalità epatica”, può essere utile iniziare organizzando le diagnosi in cause epatobiliari e non epatobiliari di fosfatasi alcalina elevata.

Le cause epatobiliari di fosfatasi alcalina elevata possono essere ulteriormente suddivise in malattia epatica colestatica/congestizia o malattia epatica infiltrativa:

Malattia colestatica/congestizia:

• Ostruzione dei dotti biliari (intraepatica o extraepatica)

• Epatite (virale, parassitaria, indotta da alcol, associata ad ascesso)

• Cirrosi biliare primaria

• Colangite sclerosante primaria

• Indotta da farmaci (inclusa nutrizione parenterale totale)

• Epatopatia congestizia/infarto congestizio

• Sepsi nonSepsi epatobiliare

• Colestasi post-operatoria

• Rifiuto d’organo dopo trapianto

• Ductopenia biliare dell’adulto

• Disturbi ereditati della colestasi

Malattia infiltrativa:

• Metastasi al fegato

• Malignità primaria (linfoma, carcinoma epatocellulare)

• Sarcoidosi, tubercolosi, e altre malattie granulomatose

• Fegato grasso

• Amiloidosi

Le cause non epatobiliari di fosfatasi alcalina elevata possono essere ulteriormente suddivise in malattia osteoblastica/ossa e malattia non ossea, non epatica:

Malattia osteoblastica/ossa:

• Malattia di Paget (storicamente conosciuta come osteitis deformans)

• Crescita ossea psicologica e patologica (frattura in guarigione, tumori ossei osteoblastici, cancro metastatico all’osso, mieloma, osteomalacia)

• Ipertiroidismo

• Iperparatiroidismo (osteite fibrosa cistica)

• Osteomielite cronica osteomielite cronica

• Carenza di vitamina D

• Trattamento dell’osteoporosi

• Acromegalia

Non-osso, malattia non epatica:

• Infiammazione gastrointestinale (ulcerazioni, malattia infiammatoria intestinale)

• Cancro (broncogeno, seno, colon, ovaie, cervice, prostata)

• Iperfosfatemia

• Anemia perniciosa

• Infarto miocardico, renale e talvolta polmonare

• Infarto renale (osteodistrofia renale, diminuzione della clearance)

B. Descrivere un approccio/metodo diagnostico per il paziente con questo problema.

Quando viene rilevato un aumento della fosfatasi alcalina nel siero, esso deve essere interpretato nel contesto clinico dei risultati storici e dell’esame fisico del paziente. L’attività enzimatica della fosfatasi alcalina è stimolata nei tessuti durante il metabolismo attivo, e come tale ci sono sia cause fisiologiche che patologiche dell’aumento di questo enzima. Il primo passo nell’approccio diagnostico, quindi, dovrebbe essere quello di valutare le cause fisiologiche dell’aumento.

1. Valutare le cause fisiologiche dell’aumento:

Misurare a digiuno: Il livello di fosfatasi alcalina sierica può aumentare (fino a due volte il limite superiore del normale) dopo l’ingestione di cibo, in particolare nei pazienti con gruppo sanguigno O o B, come risultato dell’isoenzima intestinale.

Utilizzare popolazioni di riferimento adeguate all’età per i range: Nei bambini, l’attività della fosfatasi alcalina nel siero è notevolmente elevata e si correla bene con il tasso di crescita ossea. Inoltre, i pazienti di età superiore ai 60 anni hanno valori un po’ più alti (fino a 1,5 volte la norma) rispetto agli adulti più giovani. Attualmente, sono richiesti intervalli di riferimento separati solo per i bambini, in base all’età e al sesso; un unico intervallo di riferimento è adeguato per gli adulti oltre i 25 anni.

Utilizzare intervalli di riferimento appropriati per le pazienti in gravidanza: Le donne nel terzo trimestre di gravidanza hanno livelli elevati di fosfatasi alcalina (aumenti fino a 2-3 volte il normale) a causa di un afflusso di fosfatasi alcalina placentare. Un intervallo di riferimento separato è necessario per le pazienti incinte.

Assicurarsi di una causa non genetica dall’anamnesi familiare: Ci sono rapporti di un aumento familiare benigno dei livelli di fosfatasi alcalina nel siero a causa di un aumento dei livelli di fosfatasi alcalina intestinale.

2. Determinare la fonte della fosfatasi alcalina:

A causa delle diverse fonti dell’enzima, il primo passo per determinare un livello di fosfatasi alcalina non fisiologicamente elevato è identificare la fonte dell’aumento. La separazione elettroforetica in isoenzimi distinti su gel di poliacrilammide o Sepharose è il modo più sensibile e specifico per farlo; tuttavia, questi test non sono ampiamente disponibili e non sono comunemente usati. L’origine epatica può, in questi casi, essere valutata ottenendo un livello sierico di γ-glutamiltransferasi o 5′-nucleotidasi.

Entrambi i livelli di questi enzimi sono solitamente elevati in parallelo con l’aumento del livello di fosfatasi alcalina nei pazienti con disturbi epatobiliari. Il riscontro di un elevato livello sierico di fosfatasi alcalina ma un normale livello sierico di γ-glutamiltransferasi o 5′-nucleotidasi dovrebbe indurre una valutazione delle cause non epatobiliari dell’aumento della fosfatasi alcalina.

In alternativa, la fonte può essere identificata utilizzando test che comportano la denaturazione termica dell’enzima. Il ritrovamento di un livello elevato di fosfatasi alcalina nel siero in un paziente con una frazione stabile al calore suggerisce fortemente che la fonte sia la placenta o un tumore (l’isoenzima Regan). La suscettibilità all’inattivazione da parte del calore aumenta, rispettivamente, per la fosfatasi alcalina intestinale, epatica e ossea, essendo l’osso di gran lunga il più sensibile. Questo test è inaffidabile e non è né sensibile né specifico come i test di cui sopra.

3. Valutare l’elevazione della fosfatasi alcalina specifica del tessuto:

Fosfatasi alcalina epatica:

Se l’eccesso di fosfatasi alcalina è determinato essere di origine epatica, il paziente dovrebbe essere valutato per la malattia epatica colestatica o infiltrativa. I test iniziali dovrebbero includere un’ecografia del quadrante superiore destro, che può valutare i dotti biliari così come il parenchima del fegato, così come un anticorpo antimitocondriale, che è altamente suggestivo di cirrosi biliare primaria.

Un riscontro di dilatazione biliare suggerisce la presenza di ostruzione dell’albero biliare. In questo contesto, o in presenza di coledocolitiasi, la colangiopancreatografia retrograda endoscopica dovrebbe essere l’esame successivo per identificare la causa dell’ostruzione e, se possibile, intervenire.

I pazienti con anticorpi sierici antimitocondriali devono essere sottoposti a biopsia epatica per confermare la diagnosi di cirrosi biliare primaria.

Se sia l’anticorpo sierico antimitocondriale è negativo e l’ecografia del quadrante superiore destro non rivela alcuna anomalia, valutare il grado di elevazione del livello di fosfatasi alcalina nel siero. Se il livello è >50% sopra il livello normale per più di 6 mesi, si raccomanda una biopsia epatica e una colangiopancreatografia retrograda endoscopica o una colangiopancreatografia a risonanza magnetica. Se il livello di fosfatasi alcalina è inferiore, i risultati di tutti gli altri test dell’enzima epatico sono normali e il paziente non ha sintomi, si può proseguire con la sola osservazione.

Fosfatasi alcalina non epatica:

Poiché gli aumenti della fosfatasi alcalina sierica provengono prevalentemente dal fegato e dall’osso, ci si deve concentrare sulle cause degli isoenzimi ossei elevati se si determina che l’aumento è di origine non epatica e non esistono altre fonti chiare.

L’isoenzima osseo è elevato come risultato dell’aumentata attività osteoblastica. I valori totali più alti sono stati attribuiti al morbo di Paget e all’osteomalacia/grilli, con livelli correlati all’estensione della malattia nelle indagini scheletriche e ai parametri di riassorbimento osseo. Al di là di questi processi patologici, la valutazione della salute scheletrica e dei disturbi ossei specifici dovrebbe essere perseguita nel contesto clinico del paziente.

Parimenti, per quanto riguarda la diagnosi di cause non ossee e non epatiche di fosfatasi alcalina elevata, il work-up diagnostico ha il potenziale per essere vasto e dovrebbe essere guidato dal contesto clinico del paziente.

Informazioni storiche importanti nella diagnosi di questo problema.

Un’anamnesi completa è forse la parte più importante della valutazione del paziente con elevati livelli sierici di fosfatasi alcalina, in particolare concentrandosi sulle cause comuni come indicato sopra.

Per quanto riguarda le cause epatiche della fosfatasi alcalina elevata, la storia clinica dovrebbe concentrarsi sui sintomi della malattia epatica – la loro natura, il modello di inizio e la progressione – e i fattori di rischio associati. I sintomi della malattia epatica includono sintomi costituzionali come affaticamento, debolezza, nausea, scarso appetito, malessere, così come i sintomi più specifici del fegato di ittero, urine scure, feci chiare, prurito, dolore addominale e gonfiore. I principali fattori di rischio che dovrebbero essere ricercati nell’anamnesi includono dettagli sull’uso di alcol, farmaci (inclusi composti erboristici, farmaci prescritti, farmaci illeciti e farmaci da banco), abitudini personali, attività sessuale, viaggi, esposizione parenterale, chirurgia recente, storia di viaggi recenti e storia familiare di malattia epatica.

La valutazione delle cause osteoblastiche/ossee dovrebbe concentrarsi sui sintomi di dolore osseo, storia di fratture, deformità ossee, spasmi muscolari, crampi, difficoltà a camminare, artrite e intorpidimento/strozzamento. Tuttavia, molti di questi pazienti sono asintomatici.

Le manovre dell’esame fisico che possono essere utili nella diagnosi della causa di questo problema.

L’esame fisico di solito integra piuttosto che sostituire la necessità di ulteriori approcci diagnostici durante la valutazione di una fosfatasi alcalina sierica elevata. I risultati tipici nella malattia epatica sono ittero, epatomegalia, tenerezza epatica, splenomegalia, angiomi a ragno, eritema palmare, escoriazioni, deperimento muscolare, ascite, edema, vene addominali dilatate, asterixis, confusione, ginecomastia, atrofia testicolare. L’esame scheletrico può rivelare tenerezza ossea o deformità.

Test di laboratorio, radiografici e altri test che possono essere utili per diagnosticare la causa di questo problema.

Vedi sopra in approccio diagnostico.

C. Criteri per la diagnosi di ogni diagnosi nel metodo di cui sopra.

Avere un alto indice di sospetto per particolari malattie aiuta a guidare il work-up diagnostico. Sono inclusi i metodi diagnostici relativi a malattie comuni che si presentano con fosfatasi alcalina sierica elevata:

Malattia colestatica/congestizia del fegato:

• Ostruzione dei dotti biliari:La dilatazione può essere inizialmente visualizzata mediante ecografia e confermata mediante colangiopancreatografia retrograda endoscopica o colangiopancreatografia a risonanza magnetica, che possono anche essere in grado di diagnosticare l’eziologia.

• Cirrosi biliare primaria:La presenza dell’anticorpo anti-mitocondriale nel contesto di una fosfatasi alcalina elevata senza anomalie evidenti dovrebbe indurre una biopsia epatica che dimostri la distruzione dei dotti biliari e la colangite granulomatosa, che è diagnostica oltre che importante nella stadiazione della malattia.

• Colangite sclerosante primaria: il p-ANCA è positivo nella maggior parte dei pazienti, anche se la colangiopancreatografia retrograda endoscopica o la colangiopancreatografia a risonanza magnetica che dimostrano stenosi dei dotti biliari multifocali a perline è diagnostica.

• Indotta da farmaci: ci sono più di 600 farmaci che sono stati segnalati per causare lesioni epatiche. Essere consapevoli degli effetti collaterali dei farmaci (sia con prescrizione che senza prescrizione) è importante. La diagnosi di lesioni epatiche indotte da farmaci spesso richiede l’esclusione di cause virali, tossiche, cardiovascolari, ereditarie e maligne. Spesso nella pratica clinica, si esegue una prova senza il farmaco sospetto seguita da un nuovo controllo della fosfatasi alcalina nel siero.

Malattia infiltrativa del fegato:

Malignità primaria e metastasi al fegato:Queste lesioni sono di solito dimostrate all’ecografia, occasionalmente richiedono una biopsia per una diagnosi tissutale

Sarcoidosi:Le lesioni possono essere viste all’ecografia, spesso richiedono una biopsia epatica, che dimostra i caratteristici granulomi non caseosi, al fine di distinguere dalla malignità. L’esclusione di droghe e di altre cause di malattia granulomatosa dovrebbe avvenire come pure.

Fegato grasso: Vari metodi radiografici possono rilevare la presenza di grasso all’interno del fegato, comunemente visto sull’ecografia del quadrante superiore destro. Il fegato grasso può essere associato a obesità, diabete, ingestione di alcol, chemioterapia.

Amiloidosi:L’epatomegalia può essere dimostrata da studi radiografici che possono mostrare un coinvolgimento epatico non omogeneo. La biopsia epatica che dimostra la birifrangenza con la colorazione rosso Congo stabilisce la diagnosi; tuttavia, non stabilisce il tipo di amiloidosi. Come tale, le biopsie del grasso, della pelle o del retto sono preferite se possibile.

Malattia osteoblastica/ossa:

Malattia di Paget: La diagnosi viene fatta principalmente dimostrando deformità ossee caratteristiche sull’imaging radiologico nel contesto dei marcatori sierici del turnover osseo.

Crescita ossea fisiologica e patologica:Di solito la diagnosi viene confermata con studi radiografici.

Ipertiroidismo:Diagnosticare con la misurazione sierica dell’ormone stimolante la tiroide e della tiroxina.

Iperparatiroidismo: Diagnosticare con la misurazione nel siero del calcio e dell’ormone paratiroideo.

D. Test diagnostici sovrautilizzati o “sprecati” associati alla valutazione di questo problema.

N/A

A. Gestione del problema clinico Fosfatasi alcalina elevata.

Raramente il medico incontrerà condizioni di emergenza con una fosfatasi alcalina elevata isolata che deve essere trattata prima del work-up diagnostico appropriato. In condizioni di emergenza associate a fosfatasi alcalina elevata (cioè, insufficienza epatica acuta, sepsi non epatobiliare, tireotossicosi), ci saranno altri risultati più specifici per aiutare a guidare il medico verso piani di trattamento specifici.

B. Insidie ed effetti collaterali comuni nella gestione di questo problema clinico.

N/A

IV. Quali sono le prove?

“AGA Technical Review on the Evaluation of Liver Chemistry Tests”. Gastroenterologia. vol. 123. 2002. pp. 1367-1384.

Friedman, SL, McQuaid, KR, Grendell, JH. “Diagnosi corrente e trattamento in gastroenterologia”. McGraw Hill. 2003.

Kaplan, MM. “Fosfatasi alcalina”. Il New England Journal of Medicine… vol. 286. 1972. pp. 200-202.

Kasper, DL, Braunwald, E, Fauci, AS. “Principi di medicina interna di Harrison”. McGraw Hill. 2005.

Pratt, DS, Kaplan, MM. “Valutazione dei risultati anomali degli enzimi epatici in pazienti asintomatici”. Il New England Journal of Medicine… vol. 342. 2000. pp. 1266-1271.

Sarac, F, Saygili, F. “Cause di alta fosfatasi alcalina ossea”. Biotecnologia e attrezzature biotecnologiche. vol. 21. 2007. pp. 194-197.