EFFETTI COLLATERALI

Esperienza degli studi clinici

Perché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere direttamente comparati ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e possono non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Negli studi clinici controllati sia come monoterapia che come terapia di combinazione con metformina, pioglitazone o rosiglitazone e metformina, l’incidenza complessiva di reazioni avverse, ipoglicemia e interruzione della terapia a causa di reazioni avverse cliniche con JANUVIA erano simili al placebo. In combinazione con glimepiride, con o senza metformina, l’incidenza complessiva delle reazioni avverse cliniche con JANUVIA era più alta che con il placebo, in parte legata ad una maggiore incidenza di ipoglicemia (vedi tabella 3); l’incidenza di interruzione della terapia a causa di reazioni avverse cliniche era simile al placebo.

Due studi di monoterapia controllati con placebo, uno di 18 e uno di 24 settimane, hanno incluso pazienti trattati con JANUVIA 100 mg al giorno, JANUVIA 200 mg al giorno e placebo. Sono stati condotti anche cinque studi di terapia combinata controllata con placebo: uno con metformina; uno con pioglitazone; uno con metformina e rosiglitazone; uno con glimepiride (con o senza metformina); e uno con insulina (con o senza metformina). In questi studi, i pazienti con controllo glicemico inadeguato con una dose stabile della terapia di fondo sono stati randomizzati a una terapia aggiuntiva con JANUVIA 100 mg al giorno o con placebo. Le reazioni avverse, esclusa l’ipoglicemia, riportate indipendentemente dalla valutazione dello sperimentatore sulla causalità in ≥5% dei pazienti trattati con JANUVIA 100 mg al giorno e più comunemente che nei pazienti trattati con placebo, sono riportate nella Tabella 1 per gli studi clinici di almeno 18 settimane di durata. Le incidenze di ipoglicemia sono riportate nella Tabella 3.

Tabella 1: Studi clinici controllati con placebo di JANUVIA in monoterapia o in terapia aggiuntiva con Pioglitazone, Metformina + Rosiglitazone, o Glimepiride +/-Metformina: Reazioni avverse (esclusa l’ipoglicemia) segnalate in ≥5% dei pazienti e più frequentemente che nei pazienti cui è stato somministrato il placebo, Indipendentemente dalla valutazione della causalità da parte dello sperimentatore*

Nello studio di 24 settimane di pazienti che hanno ricevuto JANUVIA come terapia aggiuntiva in combinazione con metformina, non sono state riportate reazioni avverse indipendentemente dalla valutazione dello sperimentatore della causalità in ≥5% dei pazienti e più comunemente che nei pazienti cui è stato somministrato il placebo.

Nello studio di 24 settimane su pazienti che hanno ricevuto JANUVIA come terapia aggiuntiva all’insulina (con o senza metformina), non sono state riportate reazioni avverse, indipendentemente dalla valutazione della causalità da parte dello sperimentatore, in ≥5% dei pazienti e più comunemente che nei pazienti cui è stato somministrato il placebo, eccetto l’ipoglicemia (vedere Tabella 3).

Nello studio di JANUVIA come terapia aggiuntiva di combinazione con metformina e rosiglitazone (Tabella 1), fino alla settimana 54 le reazioni avverse riportate indipendentemente dalla valutazione della causalità da parte dello sperimentatore in ≥5% dei pazienti trattati con JANUVIA e più comunemente che nei pazienti trattati con placebo sono state: infezione del tratto respiratorio superiore (JANUVIA, 15.5%; placebo, 6,2%), nasofaringite (11,0%, 9,3%), edema periferico (8,3%, 5,2%), e mal di testa (5,5%, 4,1%).

In un’analisi raggruppata dei due studi di monoterapia, lo studio di aggiunta alla metformina e lo studio di aggiunta al pioglitazone, l’incidenza delle reazioni avverse gastrointestinali selezionate nei pazienti trattati con JANUVIA è stata la seguente: dolore addominale (JANUVIA 100 mg, 2.3%; placebo, 2,1%), nausea (1,4%, 0,6%) e diarrea (3,0%, 2,3%).

In un ulteriore studio fattoriale di 24 settimane, controllato con placebo, sulla terapia iniziale con sitagliptin in combinazione con metformina, le reazioni avverse riportate (indipendentemente dalla valutazione dello sperimentatore sulla causalità) in ≥5% dei pazienti sono riportate nella tabella 2.

Tabella 2: Terapia iniziale con la combinazione di sitagliptin e metformina: Reazioni avverse riportate (indipendentemente dalla valutazione della causalità da parte dello sperimentatore) in ≥5% dei pazienti che ricevono la terapia di combinazione (e maggiori rispetto ai pazienti che ricevono solo Metformina, solo Sitagliptin, e Placebo)*

In uno studio di 24 settimane di terapia iniziale con JANUVIA in combinazione con pioglitazone, non sono state riportate reazioni avverse (indipendentemente dalla valutazione dello sperimentatore sulla causalità) in ≥5% dei pazienti e più comunemente che nei pazienti cui è stato somministrato il solo pioglitazone.

Nessun cambiamento clinicamente significativo nei segni vitali o nell’ECG (incluso l’intervallo QTc) è stato osservato nei pazienti trattati con JANUVIA.

In un’analisi raggruppata di 19 studi clinici in doppio cieco che includevano i dati di 10.246 pazienti randomizzati a ricevere sitagliptin 100 mg/die (N=5429) o il corrispondente controllo (attivo o placebo) (N=4817), l’incidenza di pancreatite acuta era 0.1 per 100 anni-paziente in ciascun gruppo (4 pazienti con un evento in 4708 anni-paziente per la sitagliptina e 4 pazienti con un evento in 3942 anni-paziente per il controllo).

Ipoglicemia

Negli studi di cui sopra (N=9), le reazioni avverse di ipoglicemia erano basate su tutte le segnalazioni di ipoglicemia sintomatica. Non era richiesta una misurazione concomitante della glicemia, anche se la maggior parte (74%) delle segnalazioni di ipoglicemia erano accompagnate da una misurazione della glicemia ≤70 mg/dL. Quando JANUVIA è stato co-somministrato con una sulfonilurea o con insulina, la percentuale di pazienti con almeno una reazione avversa di ipoglicemia è stata più alta che nel corrispondente gruppo placebo (Tabella 3).

Tabella 3: Incidenza e tasso di ipoglicemia* in studi clinici controllati con placebo quando JANUVIA è stato usato come terapia aggiuntiva a glimepiride (con o senza metformina) o insulina (con o senza metformina), Indipendentemente dalla valutazione della causalità da parte dello sperimentatore

In un’analisi combinata dei due studi di monoterapia, lo studio di aggiunta alla metformina e lo studio di aggiunta al pioglitazone, l’incidenza complessiva delle reazioni avverse di ipoglicemia era dell’1.2% nei pazienti trattati con JANUVIA 100 mg e 0,9% nei pazienti trattati con placebo.

Nello studio di JANUVIA come terapia di combinazione add-on con metformina e rosiglitazone, l’incidenza complessiva di ipoglicemia è stata del 2,2% nei pazienti cui è stato somministrato JANUVIA add-on e dello 0,0% nei pazienti cui è stato somministrato placebo add-on fino alla settimana 18. Attraverso la settimana 54, l’incidenza complessiva dell’ipoglicemia è stata del 3,9% nei pazienti cui è stato somministrato JANUVIA add-on e dell’1,0% nei pazienti cui è stato somministrato placebo add-on.

Nello studio fattoriale di 24 settimane, controllato con placebo, sulla terapia iniziale con JANUVIA in combinazione con metformina, l’incidenza dell’ipoglicemia è stata dello 0.6% nei pazienti cui è stato somministrato il placebo, 0,6% nei pazienti cui è stato somministrato solo JANUVIA, 0,8% nei pazienti cui è stata somministrata solo la metformina e 1,6% nei pazienti cui è stato somministrato JANUVIA in combinazione con la metformina.

Nello studio di JANUVIA come terapia iniziale con pioglitazone, un paziente che assumeva JANUVIA ha avuto un episodio grave di ipoglicemia. Non sono stati riportati episodi di ipoglicemia grave in altri studi, tranne che nello studio di co-somministrazione con insulina.

In un ulteriore studio di 30 settimane, controllato con placebo, su pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllati con metformina, confrontando il mantenimento di sitagliptin 100 mg rispetto alla sospensione di sitagliptin all’inizio della terapia con insulina basale, il tasso di eventi e l’incidenza di ipoglicemia sintomatica documentata (misurazione della glicemia ≤70 mg/dL) non differivano tra i gruppi sitagliptin e placebo.

Test di laboratorio

Negli studi clinici, l’incidenza delle reazioni avverse di laboratorio era simile nei pazienti trattati con JANUVIA 100 mg rispetto ai pazienti trattati con placebo. È stato osservato un piccolo aumento della conta dei globuli bianchi (WBC) dovuto ad un aumento dei neutrofili. Questo aumento di WBC (di circa 200 cellule/microL rispetto al placebo, in quattro studi clinici controllati con placebo, con una conta media di WBC al basale di circa 6600 cellule/microL) non è considerato clinicamente rilevante. In uno studio di 12 settimane su 91 pazienti con insufficienza renale cronica, 37 pazienti con insufficienza renale moderata sono stati randomizzati a JANUVIA 50 mg al giorno, mentre 14 pazienti con la stessa entità di insufficienza renale sono stati randomizzati a placebo. Aumenti medi (SE) della creatinina sierica sono stati osservati nei pazienti trattati con JANUVIA e nei pazienti trattati con placebo. Il significato clinico di questo aumento aggiunto della creatinina sierica rispetto al placebo non è noto.

Esperienza post-marketing

Reazioni avverse aggiuntive sono state identificate durante l’uso post-approvazione di JANUVIA come monoterapia e/o in combinazione con altri agenti antiiperglicemici. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è generalmente possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione al farmaco.

Reazioni di ipersensibilità compresi anafilassi, angioedema, eruzione cutanea, orticaria, vasculite cutanea e condizioni esfoliative della pelle compresa la sindrome di Stevens-Johnson; elevazione degli enzimi epatici; pancreatite acuta, compresa pancreatite emorragica e necrotizzante fatale e non fatale; peggioramento della funzione renale, compresa l’insufficienza renale acuta (che a volte richiede la dialisi); artralgia grave e invalidante; pemfigoide bolloso; costipazione; vomito; mal di testa; mialgia; dolore alle estremità; mal di schiena; prurito; ulcerazione della bocca; stomatite; rabdomiolisi.

Leggi tutte le informazioni sulla prescrizione FDA per Januvia (Sitagliptin fosfato)

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