Abstract

Ci sono poche linee guida pubblicate per il trattamento delle malattie infiammatorie intestinali. I medici scelgono la terapia basandosi su dati basati sull’evidenza, sull’opinione dei pari e degli esperti e sull’esperienza personale. Questo articolo fornisce linee guida di trattamento per l’induzione e il mantenimento della proctite ulcerosa e della colite sinistra e la gestione della malattia refrattaria ai composti dell’acido 5-aminosalicilico (5-ASA) e ai corticosteroidi Le linee guida sono derivate da dati basati sull’evidenza e, quando mancano, dall’opinione di esperti o dall’esperienza degli autori. La revisione completa della letteratura è presentata nell’articolo di accompagnamento, “The Medical Management of Left-Sided Ulcerative Colitis and Ulcerative Proctitis: Critical Evaluation of Therapeutic Trials”. Le supposte di 5-ASA e corticosteroidi somministrate per via rettale sono un trattamento efficace per la maggior parte dei pazienti con proctite ulcerosa. I clisteri di corticosteroidi e 5-ASA, che raggiungono la flessura splenica del colon, sono raccomandati per i pazienti con colite ulcerosa sul lato sinistro. La combinazione di clisteri di 5-ASA somministrati per via rettale e di agenti orali di 5-ASA può permettere un trattamento migliore della colite laterale sinistra e possibilmente prevenire l’estensione prossimale della malattia. I pazienti refrattari ai 5-ASA e ai corticosteroidi possono richiedere una terapia con immunomodulatori o modificatori della risposta biologica. Coloro che hanno segni e sintomi continui di proctite ulcerosa e colite ulcerosa del lato sinistro nonostante la terapia medica massima richiedono una proctocolectomia.

I tassi di incidenza della colite ulcerosa (UC) in Nord America variano da 2,2 a 14,3 per 100.000 anni-persona.1 L’UC è più comunemente diagnosticata nella tarda adolescenza e nella prima età adulta ma può essere vista a qualsiasi età. La UC lato sinistro (L-UC) è un sottoinsieme della malattia limitata al colon distale alla flessura splenica, con ulteriori distinzioni tra la proctite ulcerosa (UP), cioè la malattia limitata al retto, e la proctosigmoidite ulcerosa, l’infiammazione limitata al colon rettosigmoideo.

La maggior parte dei casi di UC di nuova diagnosi negli adulti presenta la malattia limitata al lato distale o sinistro del colon.1,2 Sebbene l’origine della malattia infiammatoria intestinale rimanga poco chiara, sempre più prove indicano l’interazione tra fattori ambientali, flora intestinale e disregolazione immunitaria in un ospite geneticamente predisposto. Fattori eziologici simili probabilmente precipitano la L-UC e la colite estesa; interessante, la prevalenza di UP sembra essere in aumento in alcune aree.3

Come tutte le malattie infiammatorie intestinali, il corso della L-UC varia. Il suo inizio può essere graduale o improvviso, e la maggior parte dei pazienti sperimenta sintomi remittenti e recidivanti. Il rischio di cancro colorettale nella UC è proporzionale al grado di coinvolgimento del colon e alla durata della malattia. Nessun aumento del rischio si osserva con la malattia limitata al retto; il rischio per la malattia più estesa si avvicina all’8% a 20 anni e al 18% a 30 anni.4

Il riconoscimento della L-UC è clinicamente importante perché la malattia distale è generalmente suscettibile di trattamenti somministrati per via rettale, che agiscono più efficacemente e rapidamente degli agenti orali. Inoltre, i dati emergenti suggeriscono che un trattamento precoce e aggressivo della UC può prevenire o ritardare l’estensione prossimale,5 un evento che altrimenti è comune.6 Questo articolo propone linee guida per il trattamento clinico della L-UC e della UP basate sui dati clinici esistenti. La qualità dei dati che supportano o rifiutano l’uso di terapie specifiche è dettagliata nell’articolo di accompagnamento, “The Medical Management of Left-Sided Ulcerative Colitis and Ulcerative Proctitis: Critical Evaluation of Therapeutic Trials”.

Linee guida cliniche per il trattamento di UP e L-UC

Le linee guida cliniche proposte per la gestione di L-UC e UP riflettono una compilazione di dati basati sull’evidenza presentati nella valutazione critica del trattamento che accompagna. Quando i dati sono inadeguati, le linee guida riflettono l’opinione del consenso. Le linee guida si concentrano su quanto segue:

1. Trattamento della UP attiva.

2. Trattamento della L-UC attiva.

3. Mantenimento della remissione della UP.

4. Manutenzione della remissione della L-UC.

5. Trattamento di UP e L-UC refrattari.

Trattamento di UP attivo

• In considerazione della loro alta efficacia e basso tasso di effetti collaterali, le supposte 5-ASA sono la terapia di prima linea per UP (Fig. 1).

• La terapia corticosteroidea somministrata per via rettale con supposte o schiuma è un’alternativa efficace per i pazienti intolleranti o non responsivi al 5-ASA.

La terapia somministrata per via rettale è il trattamento preferito della UP attiva, e sia gli steroidi che i 5-ASA sono disponibili in una varietà di forme. Le supposte raggiungono il retto superiore (da ≈15 a 20 cm sopra il bordo anale); i clisteri si estendono alla flessura splenica e nel colon trasverso distale. I clisteri liquidi possono permettere una migliore distribuzione al colon sinistro; tuttavia, i pazienti spesso li trovano più difficili da somministrare (Fig. 2).

Negli Stati Uniti, l’unica supposta 5-ASA attualmente disponibile è la mesalamina, formulata come supposta da 1000 mg. L’uso quotidiano di supposte di mesalamina da 1 g per 1 mese controlla efficacemente l’UP nella maggior parte dei pazienti. I pazienti che rispondono alle supposte giornaliere di mesalamina dopo 1 mese possono diminuire a giorni alterni. Nell’esperienza degli autori, una piccola percentuale di pazienti con UP è in grado di interrompere la terapia senza ricaduta della malattia. La maggior parte dei pazienti richiede un trattamento regolare per mantenere la remissione (vedere le linee guida per il mantenimento).

I pazienti intolleranti o che non rispondono alla terapia con 5-ASA possono beneficiare della supposta o della schiuma di corticosteroidi. Attualmente, i corticosteroidi rapidamente metabolizzati somministrati per via rettale non sono disponibili negli Stati Uniti. I pazienti che usano corticosteroidi convenzionali per via rettale su base regolare possono sviluppare effetti collaterali legati agli steroidi. I corticosteroidi somministrati per via rettale non sono stati studiati per il mantenimento della remissione dell’UP, e una terapia prolungata dovrebbe essere evitata.

Trattamento della L-UC attiva

• I 5-ASA somministrati per via rettale sono un trattamento efficace per la L- UC attiva (Fig. 3).

• I corticosteroidi somministrati per via rettale sono un’alternativa efficace per i pazienti intolleranti o non rispondenti ai 5-ASA.

• I pazienti senza un’adeguata risposta ai 5-ASA somministrati per via rettale o agli steroidi somministrati per via rettale possono beneficiare di una terapia combinata con 5-ASA e steroidi somministrati per via rettale o una combinazione di 5-ASA somministrati per via orale e rettale.

• I corticosteroidi orali sono riservati ai pazienti che non rispondono ai 5-ASA e/o corticosteroidi somministrati per via rettale o ai 5-ASA orali.

Il trattamento iniziale della L-UC include la terapia 5-ASA somministrata per via rettale. I nuovi steroidi rapidamente metabolizzati sembrano efficaci, con meno effetti collaterali degli steroidi convenzionali somministrati per via rettale; tuttavia, non sono ancora disponibili in commercio negli Stati Uniti. I clisteri di mesalamina sono somministrati ogni notte e il miglioramento sintomatico può richiedere da 2 a 4 settimane. Se non si verifica alcuna risposta dopo 2 settimane, i clisteri di idrocortisone dovrebbero essere sostituiti. La combinazione di 5-ASA somministrati per via orale e rettale può essere più efficace dell’una o dell’altra terapia da sola. Non è chiaro se la combinazione di 5-ASA somministrati per via orale e rettale prevenga l’estensione prossimale della colite, anche se 1 studio suggerisce questo beneficio.5 In definitiva, se i 5-ASA somministrati per via rettale o i corticosteroidi e/o la terapia con 5-ASA per via orale non sono efficaci, allora sono necessari i corticosteroidi orali. La maggior parte dei pazienti risponde rapidamente a 40 mg di prednisone orale (o equivalente) al giorno. In genere, il prednisone 40 mg/d viene somministrato per 1 o 2 settimane fino al raggiungimento della risposta clinica e poi diminuito da 5 a 10 mg/settimana. Il tasso di riduzione dipende dalla gravità della malattia e dalla rapidità di insorgenza della risposta iniziale. La terapia con 5-ASA somministrata per via orale e rettale dovrebbe essere continuata durante il corso dei corticosteroidi con l’obiettivo di mantenere la remissione della UC una volta che il prednisone viene interrotto. I dati non supportano l’uso di antibiotici nella UC acuta; tuttavia, essi sono occasionalmente efficaci in alcuni pazienti. Una prova di antibiotici è un’opzione per i pazienti che non rispondono ai 5-ASA o ai corticosteroidi.

Mantenimento della remissione della UC

• I preparati 5-ASA somministrati per via rettale sono il farmaco preferito per il mantenimento della remissione nella UC (Fig. 1).

I pazienti che inizialmente rispondono alla terapia 5-ASA somministrata per via rettale richiedono solitamente un trattamento di mantenimento. Le stime variano sull’eventuale progressione dell’UP in UC, ma oscillano tra il 30% e il 50%.3,6 Nell’esperienza degli autori, i pazienti che rispondono a 1 mese di trattamento quotidiano con mesalamina in supposta possono passare al dosaggio giornaliero e mantenere la risposta. Solo una piccola percentuale di pazienti è in grado di interrompere completamente la terapia, con una percentuale compresa tra il 47% e l’86% dei pazienti con UP che ricadono in 1 anno.7 Non ci sono studi pubblicati che valutino l’efficacia dei corticosteroidi somministrati per via rettale per il mantenimento della remissione di UP o L-UC. Il rischio di assorbimento sistemico cumulativo dei corticosteroidi somministrati per via rettale deve essere valutato rispetto al beneficio nei pazienti con UP che non rispondono ai 5-ASA.

Mantenimento della remissione della L-UC

• I preparati 5-ASA somministrati per via rettale sono efficaci per mantenere la remissione nella maggior parte dei pazienti con L-UC (Fig.

• I pazienti che raggiungono la remissione con una terapia combinata di 5-ASA somministrata per via orale e rettale dovrebbero continuare la terapia combinata per il mantenimento della remissione.

• La terapia orale di 5-ASA è un’alternativa efficace ai 5-ASA somministrati per via rettale per il mantenimento della remissione dell’UC lato sinistro.

• Immunomodulatori come azatioprina (AZA) o 6-mercaptopurina (6-MP) e infliximab possono essere richiesti per mantenere la remissione in pazienti con dipendenza da corticosteroidi.

I pazienti con L-UC che rispondono alla monoterapia con clistere di mesalamina possono mantenere la remissione con un trattamento notturno o settimanale. Se le terapie con 5-ASA somministrate per via rettale e orale sono necessarie per indurre la remissione, allora il mantenimento con la combinazione di agenti può essere richiesto. I corticosteroidi orali non sono una terapia di mantenimento efficace.8 I pazienti L-UC refrattari alla terapia con 5-ASA e dipendenti dagli steroidi devono essere trattati con immunomodulatori (AZA/6-MP) e/o infliximab. Nonostante l’assenza di studi clinici ben disegnati pubblicati che supportino l’efficacia di 6-MP/AZA nella UC, questi farmaci sono accettati come standard di cura nel trattamento della UC corticosteroide-dipendente.

Trattamento di UP o L-UC refrattaria a 5-ASA e corticosteroidi

• Infliximab è un trattamento efficace per i pazienti con L-UC steroido-dipendente o refrattaria a 5-ASA (Fig. 5).

• La ciclosporina è un’alternativa efficace per la gestione acuta della L-UC refrattaria; la tossicità del farmaco limita il suo uso a lungo termine, e i pazienti dovrebbero essere passati ad altri agenti, cioè, AZA/6-MP, per il mantenimento.

• Nicotina e antibiotici possono essere provati per i pazienti che falliscono i regimi provati.

• In definitiva, i pazienti con malattia refrattaria dal punto di vista medico richiedono una proctocolectomia con ileostomia terminale o anastomosi anale restaurativa della tasca ileale.

Nonostante i benefici significativi di 5-ASA e corticosteroidi somministrati per via rettale, alcuni pazienti con L-UC non riescono a migliorare e richiedono una terapia aggiuntiva. La dipendenza dalle terapie orali e l’omissione del trattamento somministrato per via rettale è stata citata come causa della percezione di L-UC refrattaria.9 Questi pazienti possono riacquistare la risposta con la reintroduzione della terapia somministrata per via rettale. I pazienti con L-UC refrattaria dovrebbero essere rivalutati per assicurare una diagnosi corretta e per escludere l’ipersensibilità all’aminosalicilato. La ricaduta nella UC è stata collegata a infezioni, fattori stagionali, effetti dei farmaci, non conformità e malattia di Crohn. Patogeni enterici e Clostridium difficile dovrebbero essere esclusi nei pazienti che presentano una ricaduta. L’anamnesi farmacologica deve essere ottenuta perché alcuni agenti, in particolare i farmaci antinfiammatori non steroidei e gli antibiotici, possono precipitare la ricaduta. La ragione più comune per la ricaduta di UP o L-UC è la non conformità con i farmaci. In questi pazienti, la reintroduzione di terapie con 5-ASA somministrati per via rettale o l’aumento della frequenza del trattamento somministrato per via rettale di solito è efficace. La terapia combinata (cioè, 5-ASA e corticosteroidi somministrati per via rettale o 5-ASA orale) può indurre e mantenere la remissione in coloro per i quali la reintroduzione della monoterapia ha fallito.

La sensibilità ai 5-ASA, caratterizzata come una colite chimica, si manifesta come dolore addominale e diarrea. Può essere meno sanguinolento, ma per il resto è indistinguibile da una tipica eruzione di UP/L-UC.10 Tali reazioni si verificano indipendentemente dalla modalità di somministrazione (ad esempio, somministrata per via orale o rettale) e si ripresentano con una nuova somministrazione. Le reazioni da aminosalicilato si chiariscono rapidamente con la cessazione dei 5-ASA, ai quali i pazienti non dovrebbero essere riesposti.

I pazienti con L-UC che non rispondono alla somministrazione rettale e/o orale di 5-ASA o corticosteroidi presentano un dilemma di trattamento. Le opzioni per la terapia della malattia 5-ASA e steroidi-dipendente/refrattaria includono infliximab, AZA/6-MP, ciclosporina, antibiotici, nicotina e terapie sperimentali. Sebbene ci sia un’assenza di studi pubblicati ben disegnati che supportino l’efficacia di 6-MP/AZA nella UC, questi agenti sono stati accettati come standard di cura nel trattamento della UC refrattaria. I pazienti che sviluppano L-UC dopo la cessazione del fumo di sigaretta possono beneficiare della terapia con nicotina, anche se i dati randomizzati non supportano questo come intervento di routine. Inoltre, la nicotina non è consigliata per i pazienti che non hanno mai fumato a causa dei suoi effetti collaterali. Pochi dati supportano l’uso di antibiotici o probiotici nel trattamento della L-UC, ma data l’esperienza aneddotica, questi agenti dovrebbero essere presi in considerazione.

Infliximab 5 mg/kg di induzione (0, 2 e 6 settimane) seguito da una terapia di mantenimento (ogni 8 settimane) offre la più recente opzione di trattamento per la UC da moderatamente a gravemente attiva che non riesce a usare i 5-ASA e i corticosteroidi. Quasi due terzi dei pazienti affetti da UC che non ricevono 5-ASA, steroidi o AZA/6-MP rispondono all’infliximab;11 tuttavia, il suo ruolo nei pazienti con UC grave refrattaria a 5-7 giorni di steroidi per via endovenosa è meno chiaro. La ciclosporina per via endovenosa (da 2 a 4 mg-kg-1-d-1) è efficace nei pazienti che non rispondono ai corticosteroidi per via endovenosa, ma è associata a rari e potenzialmente pericolosi effetti collaterali come nefrotossicità, infezioni opportunistiche e convulsioni. I pazienti che rispondono alla ciclosporina richiedono 6-MP/AZA per il mantenimento della remissione. Infine, i pazienti con L-UC o UP refrattari a tutte le terapie mediche richiedono una proctocolectomia con ileostomia terminale o un’anastomosi anale di sacca ileale restaurativa.

Clinical Guidelines Conclusions

La maggior parte dei pazienti con L-UC o UP risponde alla terapia con 5-ASA somministrata per via rettale. I pazienti che non rispondono alle dosi standard della terapia con 5-ASA somministrata per via rettale possono beneficiare di un aumento della dose o della frequenza del trattamento. La combinazione di 5-ASA somministrato per via rettale con corticosteroidi somministrati per via rettale o agenti 5-ASA orali può essere richiesta nei pazienti che non rispondono alla monoterapia. Se la terapia di combinazione è inefficace, allora è necessaria una rivalutazione del paziente per escludere un altro processo patologico come l’infezione, l’ipersensibilità al 5-ASA o il morbo di Crohn.

I corticosteroidi sistemici e 6-MP/AZA sono riservati ai pazienti che non rispondono alla terapia somministrata per via rettale o al trattamento orale con 5-ASA. I modificatori di risposta biologica, in particolare l’infliximab, offrono la più recente opzione di trattamento per la UC e possono essere efficaci per i pazienti refrattari ad altri farmaci. I pazienti in cui tutta la terapia medica fallisce richiedono una proctocolectomia.

Riconoscimento

Gli autori ringraziano l’assistenza di Carol R. Regueiro, MD, MSc, nella preparazione di questo manoscritto.