CONCLUSIONI

I risultati principali del presente studio sono che 1) la maggior parte dei pazienti diabetici di tipo 2 non trattati con insulina hanno livelli plasmatici/di glucosio nel sangue superiori a quelli raccomandati e/o escursioni esagerate di glucosio dopo i pasti; 2) livelli elevati di glucosio plasmatico/sanguigno postprandiale sono stati spesso riscontrati anche quando il controllo del glucosio a lungo termine era soddisfacente (HbA1c <7.0%); 3) i livelli di glucosio plasmatico/sanguigno durante il giorno non sono così fortemente correlati come si potrebbe credere; e 4) l’HbA1c è più correlata ai livelli di glucosio plasmatico/sanguigno preprandiale che postprandiale.

Questi risultati hanno potenziali implicazioni da due diverse prospettive. In primo luogo, indicano che molti pazienti diabetici con apparentemente buon controllo metabolico, come dedotto dai livelli di HbA1c <7% o dai valori di glucosio a digiuno <6.6 mmol/l (<120 mg/dl), hanno effettivamente alti livelli di glucosio dopo i pasti e/o esagerate escursioni di glucosio con i pasti, raggiungendo inaspettatamente alti livelli di glucosio nel plasma. In questi soggetti, si potrebbe considerare l’uso di farmaci particolarmente efficaci nell’attenuare le escursioni di glucosio postprandiali. In secondo luogo, essi indicano che il monitoraggio del controllo del glucosio e la valutazione dell’efficacia del trattamento non possono essere limitati al glucosio a digiuno e/o all’HbA1c. Infatti, sia il glucosio a digiuno che l’HbA1c sono poveri indicatori dei livelli di glucosio in altri momenti della giornata, specialmente quelli che si verificano nello stato postprandiale. In particolare, i livelli di glucosio preprandiale e l’HbA1c non forniscono alcuna informazione precisa sui picchi di glucosio postprandiale. Quindi, se si mira a controllare il glucosio plasmatico non solo nello stato a digiuno ma durante tutta la giornata per ottenere un migliore controllo metabolico a lungo termine (HbA1c) e ridurre al minimo il rischio di complicazioni croniche del diabete, il monitoraggio del glucosio non può essere limitato al glucosio a digiuno o preprandiale. Questo potrebbe sembrare piuttosto ovvio, ma non è comprovato da molti rapporti. D’altra parte, i nostri dati sono in accordo con i risultati che il monitoraggio e la correzione del glucosio a digiuno migliorano solo parzialmente l’HbA1c, come nell’UKPDS (1), mentre il monitoraggio e la correzione dei livelli di glucosio durante tutto il giorno portano a una maggiore riduzione dell’HbA1c, come nel DCCT (2) o nel Kumamoto Study (8). Infatti, la differenza di HbA1c nei pazienti sottoposti a trattamento convenzionale e intensivo è stata di ∼1% nell’UKPDS e di ∼2% nel DCCT e nel Kumamoto Study.

I risultati del nostro studio suggeriscono che i livelli di glucosio negli stati postcolazione, prelunch, postlunch, predinner e postdinner non sono semplicemente una deriva del glucosio a digiuno (prebreakfast) ma sono il risultato della capacità delle β-cellule pancreatiche di rispondere alla stimolazione del glucosio e della capacità dei tessuti periferici di smaltire il glucosio dopo i pasti. Di conseguenza, il controllo dei livelli di glucosio nel corso della giornata può essere perseguito solo con interventi specifici mirati ai livelli di glucosio a digiuno e non a digiuno. Per esempio, i nostri dati suggeriscono fortemente che la maggior parte dei pazienti con diabete di tipo 2 potrebbe avere una secrezione di insulina dopo i pasti che è insufficiente a mantenere il glucosio circolante entro il range desiderato. Questa insufficienza è probabilmente il principale fattore responsabile delle escursioni esagerate di glucosio plasmatico/sanguigno dopo i pasti. Questi soggetti potrebbero beneficiare dell’uso di farmaci in grado di migliorare la risposta insulinica anomala al glucosio o di ripristinare la risposta normale.

Abbiamo trovato che l’HbA1c era meglio correlata ai livelli di glucosio preprandiale che postprandiale. Inoltre, i livelli di glucosio preprandiale ma non postprandiale erano predittori indipendenti di HbA1c nelle analisi multivariate. Questi risultati sono probabilmente spiegati dal fatto che si trascorrono più ore nei periodi interprandiale e notturno che nelle fasi postprandiali. Di conseguenza, la glicemia media giornaliera, il principale determinante dell’entità del processo di glicazione dell’emoglobina, è una funzione più dei livelli di glucosio interprandiale e notturno che dei picchi di glucosio dopo i pasti. Pertanto, la valutazione dell’HbA1c è scarsamente informativa sul grado di controllo postprandiale del glucosio. D’altra parte, il livello medio giornaliero di glucosio è stato il più forte correlato dell’HbA1c, confermando che il processo di glicazione è una funzione dell’esposizione media al glucosio elevato.

La scoperta che i livelli di glucosio preprandiale erano correlati all’HbA1c più fortemente dei livelli di glucosio postprandiale è in contrasto con i risultati riportati da Avignon et al. (3). Tuttavia, questo risultato è coerente con le conclusioni raggiunte da un gruppo di esperti designati dall’American Diabetes Association per rivedere i dati disponibili sul glucosio postprandiale (9). Inoltre, questo risultato è coerente con i dati del National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III che documentano che l’HbA1c era più alta nei soggetti con iperglicemia a digiuno ma non postchallenge rispetto ai soggetti con iperglicemia postchallenge isolata (10). Inoltre, la maggior parte, anche se non tutti (11), gli studi clinici che si basavano sull’uso di farmaci mirati al glucosio postprandiale, ma che trascuravano l’effetto a breve termine di questi farmaci e la loro incapacità di aumentare o fornire livelli di insulina basale, hanno prodotto una riduzione del glucosio postprandiale ma non hanno modificato sostanzialmente l’HbA1c (12,13,14,15).

Studi recenti hanno suggerito che i livelli di glucosio postprandiale potrebbero esercitare un effetto deleterio più forte sul sistema cardiovascolare rispetto ai livelli di glucosio a digiuno (16). È interessante notare che quando il trattamento del diabete era finalizzato esclusivamente alla normalizzazione del glucosio a digiuno, come nell’UKPDS, i risultati sulla macroangiopatia erano limitati (1). La nostra scoperta che l’HbA1c dipende essenzialmente dai livelli di glucosio preprandiale potrebbe spiegare perché la riduzione dell’HbA1c ha avuto solo un effetto marginale sulla malattia cardiovascolare quando è stato controllato solo il glucosio plasmatico/sanguigno a digiuno, come nell’UKPDS (1) o nel Veteran Administration Cooperative Study (17). D’altra parte, quando veniva controllato anche il glucosio postprandiale, come nel Kumamoto Study (8) o nel Diabetes Mellitus and Insulin Glucose Infusion in Myocardial Infarction (DIGAMI) Study (18), si osservava un migliore risultato cardiovascolare. Inoltre, ci sono numerosi studi osservazionali condotti in soggetti diabetici o nella popolazione generale che documentano che l’iperglicemia post-challenge e, per estrapolazione, l’iperglicemia postprandiale sono associate a un aumento del rischio cardiovascolare (19,20,21,22). Inoltre, diversi dati sperimentali supportano l’idea che i picchi di glucosio postprandiale siano dannosi per la parete arteriosa (23,24,25,26). A questo proposito, è degno di nota che altre molecole con proprietà proaterogene sono elevate nello stato postprandiale (27).

Se gli effetti dannosi putativi dell’iperglicemia postprandiale siano legati all’altezza assoluta del picco di glucosio plasmatico o all’ampiezza dell’escursione del glucosio plasmatico dopo il pasto è attualmente difficile da ipotizzare. La prima ipotesi sembra essere più plausibile, per cui lo stesso aumento di glucosio plasmatico potrebbe essere meno deleterio se sovrapposto a un discreto valore di glucosio pre-prandiale. Tuttavia, l’ipotesi alternativa non può essere esclusa a priori, ed entrambe le ipotesi devono essere affrontate da studi specifici. Questi studi dovrebbero chiarire se l’HbA1c è in grado di rappresentare esaustivamente l’iperglicemia e tutti i suoi effetti nocivi e se l’iperglicemia postprandiale è un fattore indipendente che contribuisce alla patogenesi delle complicazioni croniche del diabete.

La mancanza di forti correlazioni tra l’HbA1c e i livelli di glucosio in un singolo giorno è la prova indiretta che il profilo di glucosio plasmatico/sanguigno varia di giorno in giorno e che 5-6 determinazioni di glucosio plasmatico/sanguigno in un singolo giorno, sebbene più informative di una sporadica determinazione di glucosio a digiuno o casuale, non possono descrivere adeguatamente i profili di glucosio giornalieri che si verificano in un periodo di 8-10 settimane. Infatti, ci sono buone prove che diverse determinazioni di glucosio in un periodo di diverse settimane sono meglio correlate all’HbA1c che una singola o poche determinazioni di glucosio in un solo giorno (28). I nostri dati raccolti in pazienti a cui è stato chiesto di ripetere la valutazione del profilo glicemico più volte a casa per un periodo di 1 mese sono coerenti con tale conclusione.

In media, il controllo metabolico era soddisfacente nella maggior parte dei nostri pazienti ambulatoriali. Questo risultato è coerente con i dati raccolti recentemente in ∼20.000 pazienti di tipo 2 esaminati in uno studio multicentrico osservazionale italiano. In questo studio, la durata media era di 8 anni e l’HbA1c media era del 7,0% (M. Velussi, comunicazione personale). A questo proposito, i pazienti italiani con diabete di tipo 2 sono in contrasto con i pazienti inglesi dell’UKPDS, la cui HbA1c media a 9 anni dalla diagnosi era ∼8% nel gruppo a trattamento intensivo (1). Le ragioni di tali differenze non sono ovvie, ma potrebbero includere una maggiore attenzione al glucosio postprandiale. Tuttavia, l’HbA1c era >7% in molti soggetti che abbiamo esaminato. Inoltre, la maggior parte di essi aveva livelli di glucosio dopo i pasti che erano >8,9 mmol/l (160 mg/dl), il limite superiore degli obiettivi di glucosio postprandiale indicati dall’European Diabetes Policy Group (7). Così, una parte considerevole di pazienti diabetici di tipo 2 non trattati con l’insulina, molti dei quali mostravano un livello di HbA1c soddisfacente, avevano effettivamente un cattivo controllo del glucosio dopo i pasti. Poiché l’iperglicemia postprandiale è un fattore di rischio indipendente di malattia cardiovascolare nel diabete di tipo 2 (16), la valutazione periodica specifica del glucosio postprandiale nel diabete di tipo 2, insieme alla misurazione del glucosio a digiuno e dell’HbA1c, sembra essere giustificata.

I pazienti trattati con sulfoniluree (da sole o in combinazione con metformina) hanno mostrato un controllo metabolico più scarso e escursioni di glucosio più marcate durante i pasti rispetto ai pazienti trattati con dieta o metformina da sola. Il risultato non è sorprendente se si tiene conto che questi pazienti avevano una durata più lunga del diabete e, di conseguenza, erano in uno stadio più avanzato della malattia. Infatti, l’UKPDS ha chiaramente indicato che la storia naturale del diabete di tipo 2 è caratterizzata da un progressivo peggioramento del controllo del glucosio (1). Tuttavia, i nostri risultati documentano anche chiaramente che i farmaci attualmente utilizzati per il trattamento del diabete di tipo 2 non riescono a raggiungere gli obiettivi del trattamento del diabete nella maggior parte dei casi.

Anche se è stato chiesto loro di seguire la loro dieta abituale il giorno o i giorni dello studio, è possibile che i pazienti ambulatoriali che abbiamo esaminato presso l’ambulatorio di diabete abbiano rispettato meglio del solito la loro dieta. Questo potrebbe aver abbassato i loro picchi di glucosio postprandiale e ridotto la correlazione del glucosio postprandiale con l’HbA1c. Tuttavia, abbiamo trovato risultati coerenti nei pazienti ambulatoriali che hanno valutato i profili di glucosio a casa. Inoltre, abbiamo trovato che i valori di glucosio preprandiale avevano relazioni più forti con l’HbA1c rispetto ai valori postprandiali quando abbiamo esaminato retrospettivamente i profili di glucosio in quei pazienti che eseguivano regolarmente il monitoraggio della glicemia a domicilio e mostravano il loro diario del glucosio durante le visite periodiche presso l’ambulatorio diabetologico di Verona (M.M., B.E., dati non pubblicati). Questi soggetti non avevano certamente osservato più attentamente la loro dieta.

In conclusione, il monitoraggio del glucosio nel diabete di tipo 2 sembra essere più complesso di quanto si pensasse in precedenza, perché il glucosio plasmatico a digiuno è un indice piuttosto povero dei livelli di glucosio durante la giornata. L’HbA1c sembra fornire scarse informazioni sui livelli di glucosio postprandiale, e non fornisce informazioni sulle escursioni di glucosio durante i pasti. In effetti, una notevole proporzione di pazienti diabetici di tipo 2 ha uno scarso controllo del glucosio nello stato di non-digiuno, soprattutto nel periodo postprandiale, anche quando l’HbA1c è soddisfacente. Questi soggetti potrebbero beneficiare dell’uso di farmaci specificamente adatti a fornire un profilo insulinico più fisiologico dopo il pasto. Pertanto, la descrizione esaustiva e completa dei livelli di glucosio nel corso della giornata, dato il rischio che possono comportare, dovrebbe basarsi sul monitoraggio non solo dei livelli di glucosio a digiuno e/o di HbA1c ma anche dei livelli di glucosio in altri momenti della giornata, soprattutto nel periodo postprandiale. Il monitoraggio domiciliare della glicemia sembra essere adatto a soddisfare questo requisito. Il controllo del glucosio postprandiale è probabilmente utile per ottenere una HbA1c più bassa. Un controllo più rigoroso del glucosio postprandiale potrebbe anche portare a un risultato migliore nel diabete di tipo 2. Si attendono i risultati di studi di intervento specificamente progettati per affrontare questa domanda.