In uno stato costante, a causa del lento turnover di epitelio delle vie aeree istologicamente intatto, BCs sono relativamente quiescente. Tuttavia, in risposta alle lesioni, vie aeree BCs diventare attivato, acquisendo una serie di danni associati fenotipi necessari per la restituzione rapida e successiva rigenerazione di una barriera epiteliale normalmente differenziata. Questo processo comporta cambiamenti nell’organizzazione del citoscheletro in modo che oltre alla cheratina (KRT)5 costitutivamente espressa da queste cellule, BCs acquisire vimentina associata alle cellule mesenchimali, varie metalloproteinasi di matrice necessaria per la migrazione sopra la membrana basale denudata, e KRT6 associata alle cellule squamose, KRT13 e KRT14 necessarie per la formazione di una barriera provvisoria. Tuttavia, per una riparazione completa, è necessaria la funzione di cellule staminali/progenitrici delle vie aeree BC, che comporta l’auto-rinnovamento e l’espansione dei “progenitori precoci” derivati da BC, noti anche come cellule intermedie, che, sotto il controllo di specifici segnali derivati dalla nicchia, compresi quelli relativi alla via di Notch, si differenziano in cellule ciliate e secretorie .
Come fanno le vie aeree a rimanere protette dagli agenti patogeni durante le lesioni, quando le cellule differenziate che normalmente forniscono la funzione di difesa dell’ospite sono danneggiate e i BC, che sono molto meno “esperti” a mediare le interazioni ospite-patogeno, diventano direttamente esposti all’ambiente esterno pieno di microbi? Una risposta a questa domanda è stata fornita in un recente studio di Amatngalim et al. , in cui gli autori hanno dimostrato che le vie aeree BCs, oltre al loro ruolo noto come cellule staminali/progenitrici, può servire una fonte unica di fattori di difesa dell’ospite. In questo studio, umano vie aeree BCs, ma non l’epitelio delle vie aeree differenziato, ha risposto alla stimolazione con Haemophilus influenzae, un patogeno respiratorio comune, con upregulation di RNase 7, una proteina antimicrobica originariamente purificato da cheratinociti della pelle. Inoltre, un certo numero di altri mediatori immunitari innati sono stati upregolati nelle vie aeree BCs, tra cui il peptide antimicrobico umano β-defensin (hBD)-2, lipocalina 2, le citochine pro-infiammatorie interleuchina (IL)-6 e IL-8, e chemochina CCL20 . Anche se il ruolo delle cellule epiteliali nel mediare le risposte immunitarie innate è stato ben stabilito, l’osservazione che le cellule staminali epiteliali, oltre al loro ruolo nella manutenzione e riparazione dei tessuti, possono contribuire alla difesa immunitaria innata è nuovo, e ha importanti implicazioni per una migliore comprensione delle interazioni ospite-microbo e la rigenerazione epiteliale.
Un certo numero di studi precedenti hanno descritto BC delle vie aeree come un bersaglio di patogeni respiratori. Un patogeno opportunista, Pseudomonas aeruginosa, che causa gravi infezioni respiratorie nei pazienti con fibrosi cistica e altre malattie polmonari, si attacca fortemente a KRT13-expressing BCs nell’epitelio delle vie aeree di riparazione. Questo legame è mediato dall’integrina α5β1, che è upregolata in BCs delle vie aeree che migrano verso l’area della ferita. Una volta che la barriera di giunzione stretta è interrotta, un certo numero di virus può accedere BCs, tra cui il rhinovirus, che lega la molecola di adesione intercellulare (ICAM)-1 su proliferazione KRT14-espressione BCs. Intrigante, infezione di BC con rhinovirus upregulates espressione del fattore di crescita del nervo e il suo recettore, un marcatore di cellule staminali BC delle vie aeree, che è potenzialmente rilevante per la regolazione della sopravvivenza BC e ulteriore promozione di ingresso del virus. A seguito di lesioni epiteliali delle vie aeree, vie aeree BC può essere infettato dal virus respiratorio sinciziale, che skews BC destino verso il lignaggio delle cellule produttrici di muco e inibisce la differenziazione in cellule ciliate, generando l’iperplasia mucosa comunemente osservato nelle malattie polmonari umane, tra cui l’asma e malattia polmonare ostruttiva cronica (COPD). Sfidando questa visione tradizionale delle vie aeree BCs come semplicemente un bersaglio di agenti patogeni impiegati da quest’ultimo per facilitare la patogenesi microbica e lesioni del tessuto infettivo, Amatngalim et al. fornito prove che le vie aeree BCs possono percepire la presenza di agenti patogeni e rispondere a loro con produzione di fattori antimicrobici e citochine che attivano vari aspetti della risposta immunitaria, suggerendo che BCs può partecipare a interazioni host-microbe come cellule immunitarie innate.
La capacità di una cellula di riconoscere “non-self” attraverso recettori che percepiscono modelli microbici comuni piuttosto che antigeni specifici, una caratteristica chiave dell’immunità innata, può avere un significato abbastanza unico quando questa cellula è una cellula staminale del tessuto. Potrebbe essere una strategia che permette alle cellule staminali di essere multitasking durante il processo di riparazione in modo che un singolo evento, cioè il rilevamento del pericolo microbico, permetta a due risposte protettive, la rigenerazione dei tessuti e la difesa antimicrobica, di verificarsi simultaneamente in un ambiente in cui entrambe le risposte sono ugualmente importanti. Anche se Amatngalim et al. non ha valutato l’effetto dell’attivazione immunitaria innata delle vie aeree BCs sulla loro capacità di uccidere i batteri o mediare la riparazione dei tessuti, è noto che il riconoscimento dei modelli microbici da parte delle cellule epiteliali delle vie aeree attraverso i recettori Toll-like (TLRs) può stimolare la proliferazione e la riparazione dei tessuti. Coerentemente con questo concetto, la stimolazione delle cellule staminali intestinali Lgr5 con peptidoglicano batterico, un motivo batterico comune riconosciuto dal sensore immunitario innato citosolico Nod2, protegge questa popolazione di cellule staminali dalla morte mediata dallo stress ossidativo e potenzia la rigenerazione epiteliale. Più recentemente, la segnalazione di TLR2 nelle cellule staminali epiteliali intestinali e mammarie ha dimostrato di promuovere l’auto-rinnovamento e la capacità rigenerativa di queste cellule.
Un’altra osservazione interessante fatta da Amatngalim et al. è che il danno epiteliale transitorio indotto dal fumo di sigaretta ha aumentato l’espressione della RNasi 7 nelle BC delle vie aeree anche in assenza di agenti patogeni. Questa risposta dipendeva dalla segnalazione attraverso il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), che è altamente espresso nelle vie aeree BCs, ed è noto per mediare la riparazione dei tessuti e la produzione di citochine infiammatorie nell’epitelio delle vie aeree indotta da modelli microbici e fumo di sigaretta, e promuovere la programmazione patologica delle vie aeree BCs in risposta al fumo. Così, l’aumento del potenziale antimicrobico BC attraverso l’attivazione della segnalazione EGFR può rappresentare una risposta di difesa di BCs a lesioni che prepara questa popolazione di cellule staminali/progenitrici per possibile attacco microbico, un comune “compagno” di danni ai tessuti. Una strategia simile è stata descritta per l’epidermide umana, dove la lesione sterile promuove l’espressione di peptidi antimicrobici, tra cui hBD-3, che può proteggere contro il comune patogeno della pelle Staphylococcus aureus. Questa risposta dipende dall’EGFR attivato dal fattore di crescita epidermico legato all’eparina rilasciato dai cheratinociti dopo la ferita della pelle. Ulteriormente coerente con il ruolo di EGFR nell’aumentare la difesa dell’ospite epiteliale in risposta alla ferita, inibitore EGFR, comunemente usato per il trattamento del cancro ai polmoni, diminuisce marcatamente l’integrità della barriera epidermica, RNase 7 espressione e attività antimicrobica dei cheratinociti umani. Non solo i modelli microbici e le lesioni, ma anche i peptidi antimicrobici indotti in risposta a questi stimoli promuovono la riparazione dei tessuti e la produzione di citochine immunitarie innate utilizzando il meccanismo EGFR-dipendente. Dato che, oltre all’EGFR, le BC delle vie aeree esprimono un’ampia serie di ligandi EGFR, è possibile che questa popolazione di cellule staminali/progenitrici possa partecipare simultaneamente alla riparazione dei tessuti e alle risposte immunitarie innate attraverso l’attivazione della segnalazione EGFR auto/paracrina (figura 1).
Il romanzo, funzione immunitaria innata di cellule staminali BC vie aeree può essere rilevante per la patogenesi della malattia. L’interruzione della barriera della giunzione stretta, una caratteristica comune dell’asma e della malattia delle vie aeree indotta dal fumo, spesso mediata da una segnalazione EGFR alterata, può rendere le BC delle vie aeree accessibili agli agenti patogeni. L’attivazione persistente delle risposte immunitarie innate nelle vie aeree BCs attraverso questo meccanismo può contribuire all’infiammazione cronica caratteristica di questi disturbi. La metaplasia squamosa e la transizione epiteliale-mesenchimale come il rimodellamento generato dai BC delle vie aeree in risposta alle lesioni sono comunemente osservati nelle vie aeree dei pazienti con BPCO e associati con l’upregolazione delle citochine infiammatorie, come IL-1β, IL-8 e IL-33 . L’esagerata segnalazione immunitaria innata nelle cellule staminali/progenitrici può portare ad un aumento dell’auto-rinnovamento, che potenzialmente porta alla carcinogenesi, che è particolarmente rilevante per il cancro ai polmoni indotto dal fumo, per il quale le BC delle vie aeree sono considerate la cellula candidata di origine.
L’ulteriore comprensione di come BCs contribuiscono alla difesa e alla riparazione dell’ospite nelle vie aeree umane, e come questi due processi sono coordinati, fornirà importanti intuizioni nei meccanismi delle malattie polmonari umane e identificare obiettivi per nuovi approcci terapeutici per ripristinare la normale barriera epiteliale delle vie aeree in queste malattie attraverso la normalizzazione delle cellule staminali e le funzioni immunitarie innate delle vie aeree BCs.