Una delle ragioni per cui il Covid-19 si è diffuso così rapidamente in tutto il mondo è che per i primi giorni dopo l’infezione, le persone si sentono bene. Invece di stare a casa a letto, possono essere in giro, passando inconsapevolmente il virus. Ma oltre a questi pazienti pre-sintomatici, l’inesorabile diffusione silenziosa di questa pandemia è facilitata anche da un gruppo più misterioso di persone: i cosiddetti asintomatici.

Secondo varie stime, tra il 20 e il 45 per cento delle persone che prendono il Covid-19 – e forse di più, secondo un recente studio dei Centers for Disease Control and Prevention – navigano attraverso un’infezione da coronavirus senza rendersi conto di averlo mai avuto. Niente febbre o brividi. Nessuna perdita di olfatto o di gusto. Nessuna difficoltà respiratoria. Non sentono nulla.

I casi asintomatici non sono unici al Covid-19. Si verificano con l’influenza normale e probabilmente anche nella pandemia del 1918, secondo l’epidemiologo Neil Ferguson dell’Imperial College di Londra. Ma gli scienziati non sono sicuri del perché certe persone superino indenni il Covid-19. “Questo è un enorme mistero a questo punto”, dice Donald Thea, un esperto di malattie infettive alla Scuola di Salute Pubblica della Boston University.

La teoria prevalente è che il loro sistema immunitario combatte il virus in modo così efficiente che non si ammalano mai. Ma alcuni scienziati sono sicuri che la risposta aggressiva del sistema immunitario, la produzione di anticorpi e altre molecole per eliminare un’infezione, è solo una parte della storia.

Questi esperti stanno imparando che il corpo umano non può sempre intraprendere una guerra totale contro virus e altri agenti patogeni. Può anche essere in grado di accogliere un’infezione, a volte così senza soluzione di continuità che non emergono sintomi. Questo fenomeno, noto come tolleranza alla malattia, è ben noto nelle piante, ma è stato documentato negli animali solo negli ultimi 15 anni.

La tolleranza alla malattia è la capacità di un individuo, a causa di una predisposizione genetica o di qualche aspetto del comportamento o dello stile di vita, di prosperare nonostante sia infettato da una quantità di patogeno che ammala gli altri. La tolleranza assume forme diverse, a seconda dell’infezione. Per esempio, quando si è infettati dal colera, che causa una diarrea acquosa che può uccidere rapidamente per disidratazione, il corpo potrebbe mobilitare meccanismi che mantengono l’equilibrio di fluidi ed elettroliti. Durante altre infezioni, il corpo potrebbe modificare il metabolismo o attivare i microbi intestinali – qualsiasi aggiustamento interno è necessario per prevenire o riparare i danni ai tessuti o per rendere un germe meno vizioso.

I ricercatori che studiano questi processi si basano su esperimenti invasivi che non possono essere fatti nelle persone. Tuttavia, considerano le infezioni asintomatiche come prova che la tolleranza alla malattia si verifica negli esseri umani. Almeno il 90% delle persone infettate dal batterio della tubercolosi non si ammala. Lo stesso vale per molti dei 1,5 miliardi di persone a livello globale che vivono con vermi parassiti chiamati elminti nel loro intestino. “Nonostante il fatto che questi vermi sono organismi molto grandi e fondamentalmente migrano attraverso i tessuti e causano danni, molte persone sono asintomatiche. Non sanno nemmeno di essere infette”, dice Irah King, professore di immunologia alla McGill University. “E così la domanda diventa, cosa fa il corpo per tollerare questi tipi di infezioni invasive?”

Mentre gli scienziati hanno osservato i processi fisiologici che minimizzano i danni ai tessuti durante le infezioni negli animali per decenni, è solo più recentemente che hanno iniziato a pensare a loro in termini di tolleranza della malattia. Per esempio, King e colleghi hanno identificato cellule immunitarie specifiche nei topi che aumentano la resilienza dei vasi sanguigni durante un’infezione da elminti, portando a un minore sanguinamento intestinale, anche quando è presente lo stesso numero di vermi.

“Questo è stato dimostrato in piante, batteri, altre specie di mammiferi”, dice King.

“Perché dovremmo pensare che gli esseri umani non avrebbero sviluppato questi tipi di meccanismi per promuovere e mantenere la nostra salute di fronte alle infezioni?” aggiunge.

In un recente editoriale di Frontiers in Immunologia, King e il suo collega di McGill Maziar Divangahi descrivono le loro speranze a lungo termine per il campo: Una comprensione più profonda della tolleranza alle malattie, scrivono, potrebbe portare a “una nuova età dell’oro della ricerca e della scoperta delle malattie infettive.”

Gli scienziati hanno tradizionalmente visto i germi come il nemico, un approccio che ha generato antibiotici e vaccini preziosi. Ma più recentemente, i ricercatori sono arrivati a capire che il corpo umano è colonizzato da trilioni di microbi che sono essenziali per una salute ottimale, e che il rapporto tra gli esseri umani e i germi è più sfumato.

Virus e batteri fastidiosi sono stati in giro fin dall’inizio della vita, quindi ha senso che gli animali si siano evoluti per gestire e combattere. Attaccare un agente patogeno può essere efficace, ma può anche ritorcersi contro. Per prima cosa, gli agenti infettivi trovano il modo di eludere il sistema immunitario. Inoltre, la risposta immunitaria stessa, se incontrollata, può diventare letale, applicando la sua forza distruttiva agli organi del corpo stesso.

“Con cose come Covid, penso che sarà molto parallelo alla TBC, dove si ha questa situazione Goldilocks”, dice Andrew Olive, un immunologo della Michigan State University, “dove è necessaria quella quantità perfetta di infiammazione per controllare il virus e non danneggiare i polmoni.”

Alcuni dei meccanismi chiave di tolleranza alla malattia che gli scienziati hanno identificato mirano a mantenere l’infiammazione entro quella stretta finestra. Per esempio, le cellule immunitarie chiamate macrofagi alveolari nel polmone sopprimono l’infiammazione una volta che la minaccia posta dal patogeno diminuisce.

Molto è ancora sconosciuto sul perché c’è una così ampia gamma di risposte al Covid-19, da asintomatico a leggermente malato a fuori servizio per settimane a casa al pieno fallimento degli organi. “È molto, molto presto qui”, dice Andrew Read, un esperto di malattie infettive alla Pennsylvania State University che ha contribuito a identificare la tolleranza alla malattia negli animali. Read ritiene che la tolleranza alla malattia possa almeno in parte spiegare perché alcune persone infette hanno sintomi lievi o nessuno. Questo può essere perché sono meglio a scavenging sottoprodotti tossici, dice, “o ricostituire i loro tessuti polmonari a tassi più veloci, questo genere di cose.”

La visione scientifica mainstream di asintomatici è che i loro sistemi immunitari sono particolarmente ben sintonizzati. Questo potrebbe spiegare perché i bambini e i giovani adulti costituiscono la maggioranza delle persone senza sintomi, perché il sistema immunitario si deteriora naturalmente con l’età. È anche possibile che il sistema immunitario degli asintomatici è stato innescato da una precedente infezione con un coronavirus più mite, come quelli che causano il comune raffreddore.

I casi asintomatici non ottengono molta attenzione dai ricercatori medici, in parte perché queste persone non vanno dal medico e quindi sono difficili da rintracciare. Ma Janelle Ayres, una fisiologa ed esperta di malattie infettive al Salk Institute For Biological Studies che è stata un leader nella ricerca sulla tolleranza alle malattie, studia proprio i topi che non si ammalano.

Il punto fermo di questa ricerca è qualcosa chiamato il test “dose letale 50”, che consiste nel dare a un gruppo di topi abbastanza patogeno per ucciderne la metà. Confrontando i topi che vivono con quelli che muoiono, lei individua gli aspetti specifici della loro fisiologia che permettono loro di sopravvivere all’infezione. Ha eseguito questo esperimento decine di volte usando una varietà di agenti patogeni. L’obiettivo è quello di capire come attivare le risposte per la salute in tutti gli animali.

Per tutta la copertura di Undark della pandemia globale Covid-19, visita il nostro ampio archivio di coronavirus.

Una caratteristica di questi esperimenti – e qualcosa che l’ha sorpresa all’inizio – è che la metà che sopravvive alla dose letale è vivace. Sono completamente indifferenti alla stessa quantità di agente patogeno che uccide le loro controparti. “Ho pensato che andando in questo … che tutti si sarebbero ammalati, che la metà avrebbe vissuto e metà sarebbe morto, ma questo non è quello che ho trovato”, dice Ayres. “Ho trovato che la metà si ammalò e morì, e l’altra metà non si ammalò mai e visse.”

Ayres vede qualcosa di simile accadere nella pandemia Covid-19. Come i suoi topi, gli asintomatici sembrano avere quantità simili di virus nei loro corpi come le persone che si ammalano, ma per qualche motivo rimangono sani. Gli studi mostrano che i loro polmoni spesso mostrano danni sulle scansioni CT, eppure non stanno lottando per il respiro (anche se resta da vedere se sfuggiranno completamente agli impatti a lungo termine). Inoltre, un piccolo studio recente suggerisce che gli asintomatici montano una risposta immunitaria più debole rispetto alle persone che si ammalano – suggerendo che i meccanismi sono al lavoro che non hanno nulla a che fare con la lotta alle infezioni.

“Perché, se hanno queste anomalie, sono sani?” chiede Ayres. “Potenzialmente perché hanno meccanismi di tolleranza alla malattia impegnati. Queste sono le persone che dobbiamo studiare.”

L’obiettivo della ricerca sulla tolleranza alla malattia è quello di decifrare i meccanismi che mantengono le persone infette sane e trasformarli in terapie che beneficiano tutti. “Si vuole avere una pianta tollerante alla siccità, per ovvie ragioni, quindi perché non dovremmo voler avere una persona tollerante al virus?” chiede Read.

Un esperimento del 2018 nel laboratorio di Ayres ha offerto una prova di concetto per quell’obiettivo. Il team ha dato un’infezione che causa diarrea ai topi in una dose letale 50 trial, poi ha confrontato il tessuto dei topi che sono morti con quelli che sono sopravvissuti, alla ricerca di differenze. Hanno scoperto che i topi asintomatici avevano utilizzato le loro riserve di ferro per instradare il glucosio extra ai batteri affamati, e che i germi pacificati non rappresentavano più una minaccia. Il team ha successivamente trasformato questa osservazione in un trattamento. In ulteriori esperimenti, hanno somministrato supplementi di ferro ai topi e tutti gli animali sono sopravvissuti, anche quando la dose di patogeno è stata aumentata di mille volte.

Quando la pandemia ha colpito, Ayres stava già studiando i topi con polmonite e la malattia firma di Covid-19, sindrome da distress respiratorio acuto, che può essere innescato da varie infezioni. Il suo laboratorio ha identificato i marcatori che possono informare i percorsi candidato a bersaglio per il trattamento. Il prossimo passo è quello di confrontare le persone che hanno progredito agli stadi gravi di Covid-19 con gli asintomatici per vedere se emergono marcatori che assomigliano a quelli che ha trovato nei topi.

Se una medicina è sviluppata, funzionerebbe in modo diverso da qualsiasi cosa che è attualmente sul mercato perché sarebbe polmone-specifico, non malattia-specifico, e avrebbe alleviato la sofferenza respiratoria indipendentemente da quale patogeno è responsabile.

Ma intrigante come questa prospettiva è, la maggior parte degli esperti avvertono che la tolleranza alla malattia è un nuovo campo e benefici tangibili sono probabilmente molti anni fuori. Il lavoro comporta la misurazione non solo dei sintomi ma dei livelli di un patogeno nel corpo, il che significa uccidere un animale e cercare tutti i suoi tessuti. “Non si possono davvero fare esperimenti biologici controllati negli esseri umani”, dice Olive.

Inoltre, ci sono innumerevoli percorsi di tolleranza alle malattie. “Ogni volta che ne capiamo uno, scopriamo di avere altre 10 cose che non capiamo”, dice King. Le cose saranno diverse per ogni malattia, aggiunge, “quindi diventa un po’ opprimente”.

Tuttavia, un numero crescente di esperti concorda sul fatto che la ricerca sulla tolleranza alle malattie potrebbe avere profonde implicazioni per il trattamento delle malattie infettive in futuro. La microbiologia e la ricerca sulle malattie infettive “si sono tutte concentrate sull’agente patogeno come un invasore che deve essere eliminato in qualche modo”, dice il virologo Jeremy Luban della University of Massachusetts Medical School. E come Ayres chiarisce, dice, “quello a cui dovremmo davvero pensare è come evitare che la persona si ammali.”

Emily Laber-Warren dirige il programma di reporting di salute e scienza alla Craig Newmark Graduate School of Journalism al CUNY.