Perché invecchiamo? Quando iniziamo ad invecchiare? Qual è il marcatore dell’invecchiamento? C’è un limite all’età che possiamo raggiungere? Queste domande sono state spesso meditate dall’umanità negli ultimi due secoli. Tuttavia, nonostante i recenti progressi nella biologia molecolare e nella genetica, i misteri che controllano la durata della vita umana devono ancora essere svelati.
Molte teorie sono state proposte per spiegare il processo di invecchiamento, ma nessuna di esse sembra essere pienamente soddisfacente (1). Le teorie tradizionali sull’invecchiamento sostengono che l’invecchiamento non è un adattamento o geneticamente programmato. Le moderne teorie biologiche sull’invecchiamento nell’uomo si dividono in due categorie principali: teorie programmate e teorie del danno o dell’errore. Le teorie programmate implicano che l’invecchiamento segue un calendario biologico, forse una continuazione di quello che regola la crescita e lo sviluppo dell’infanzia. Questa regolazione dipenderebbe dai cambiamenti nell’espressione genica che influenzano i sistemi responsabili della manutenzione, della riparazione e delle risposte di difesa. Le teorie del danno o dell’errore enfatizzano le aggressioni ambientali agli organismi viventi che inducono danni cumulativi a vari livelli come causa dell’invecchiamento.
La teoria programmata ha tre sottocategorie: 1) Longevità programmata. L’invecchiamento è il risultato di un’accensione e spegnimento sequenziale di certi geni, con la senescenza definita come il momento in cui si manifestano i deficit associati all’età. Il Dr. Davidovic et al discutono il ruolo dell’instabilità genetica nell’invecchiamento e la dinamica del processo di invecchiamento (1). 2) Teoria endocrina. Gli orologi biologici agiscono attraverso gli ormoni per controllare il ritmo dell’invecchiamento. Studi recenti confermano che l’invecchiamento è regolato ormonalmente e che la via di segnalazione insulina/IGF-1 (IIS), evolutivamente conservata, gioca un ruolo chiave nella regolazione ormonale dell’invecchiamento. Il Dr. van Heemst discute il potenziale meccanismo alla base di IIS e del processo di invecchiamento(2). 3) Teoria immunologica. Il sistema immunitario è programmato per diminuire nel tempo, il che porta ad una maggiore vulnerabilità alle malattie infettive e quindi all’invecchiamento e alla morte. È ben documentato che l’efficacia del sistema immunitario raggiunge il suo massimo durante la pubertà e diminuisce gradualmente con l’avanzare dell’età. Per esempio, con l’avanzare dell’età, gli anticorpi perdono la loro efficacia e un minor numero di nuove malattie può essere combattuto efficacemente dall’organismo, il che causa stress cellulare e morte finale (3). Infatti, la risposta immunitaria disregolata è stata collegata a malattie cardiovascolari, infiammazione, malattia di Alzheimer (AD) e cancro. Anche se non sono state stabilite relazioni causali dirette per tutti questi esiti dannosi, il sistema immunitario è stato almeno indirettamente implicato (4).
La teoria del danno o dell’errore include 1) Teoria dell’usura. Le cellule e i tessuti hanno parti vitali che si consumano con conseguente invecchiamento. Come i componenti di un’auto che invecchia, le parti del corpo alla fine si consumano per l’uso ripetuto, uccidendo loro e poi il corpo. Così la teoria dell’usura dell’invecchiamento fu introdotta per la prima volta dal Dr. August Weismann, un biologo tedesco, nel 1882, suona perfettamente ragionevole per molte persone anche oggi, perché questo è ciò che accade alla maggior parte delle cose familiari intorno a loro. 2) Teoria del tasso di vita. Maggiore è il tasso di metabolismo basale dell’ossigeno di un organismo, più breve è la sua durata di vita (5). La teoria del tasso di vita dell’invecchiamento, anche se utile, non è completamente adeguata per spiegare la durata massima della vita (6). Il dottor Rollo propone una versione modificata della teoria del tasso di vita di Pearl, sottolineando l’antagonismo cablato della crescita (TOR) e della resistenza allo stress (FOXO) (7). 3) Teoria del cross-linking. La teoria del cross-linking dell’invecchiamento è stata proposta da Johan Bjorksten nel 1942 (8). Secondo questa teoria, un accumulo di proteine reticolate danneggia le cellule e i tessuti, rallentando i processi corporei con conseguente invecchiamento. Studi recenti mostrano che le reazioni di cross-linking sono coinvolte nei cambiamenti legati all’età nelle proteine studiate (9). 4) Teoria dei radicali liberi. Questa teoria, introdotta per la prima volta dal Dr. Gerschman nel 1954, ma sviluppata dal Dr. Denham Harman (10, 11), propone che il superossido e altri radicali liberi causino danni ai componenti macromolecolari della cellula, dando luogo a danni accumulati che causano l’arresto del funzionamento delle cellule e, alla fine, degli organi. Le macromolecole come acidi nucleici, lipidi, zuccheri e proteine sono suscettibili all’attacco dei radicali liberi. Gli acidi nucleici possono ottenere una base aggiuntiva o un gruppo di zuccheri; rompersi in un modo a singolo e doppio filamento nella spina dorsale e collegarsi trasversalmente ad altre molecole. Il corpo possiede alcuni antiossidanti naturali sotto forma di enzimi, che aiutano a frenare il pericoloso accumulo di questi radicali liberi, senza i quali i tassi di morte cellulare sarebbero notevolmente aumentati, e le successive aspettative di vita diminuirebbero. Questa teoria è stata sostenuta da esperimenti in cui i roditori nutriti con antiossidanti hanno raggiunto una maggiore longevità media. Tuttavia, attualmente ci sono alcuni risultati sperimentali che non sono d’accordo con questa prima proposta. La revisione di Igor Afanas’ev mostra che la segnalazione delle specie reattive dell’ossigeno (ROS) è probabilmente la via enzimatica/gene più importante responsabile dello sviluppo della senescenza cellulare e dell’invecchiamento dell’organismo e che la segnalazione ROS potrebbe essere considerata come un ulteriore sviluppo della teoria dei radicali liberi dell’invecchiamento (12). 5) Teoria del danno al DNA somatico. I danni al DNA si verificano continuamente nelle cellule degli organismi viventi. Mentre la maggior parte di questi danni vengono riparati, alcuni si accumulano, poiché le DNA polimerasi e altri meccanismi di riparazione non possono correggere i difetti alla stessa velocità con cui vengono apparentemente prodotti. In particolare, ci sono prove dell’accumulo di danni al DNA nelle cellule non in fase di divisione dei mammiferi. Le mutazioni genetiche si verificano e si accumulano con l’aumentare dell’età, causando il deterioramento e il malfunzionamento delle cellule. In particolare, il danno al DNA mitocondriale potrebbe portare alla disfunzione mitocondriale. Pertanto, l’invecchiamento è il risultato di un danno all’integrità genetica delle cellule del corpo.
Dagli anni ’30, si è scoperto che limitare le calorie può prolungare la durata della vita negli animali da laboratorio (13). Molti studi sono stati eseguiti per cercare di chiarire i meccanismi sottostanti. Tuttavia, la nostra conoscenza rimane limitata a livello genetico e molecolare fino al 1990 (14). Recentemente, il gruppo di Michael Ristow ha fornito la prova che questo effetto è dovuto a una maggiore formazione di radicali liberi all’interno dei mitocondri che provoca un’induzione secondaria di una maggiore capacità di difesa antiossidante (15). In questo numero speciale, il Dr. Shimokawa e il Dr. Trindade discutono le recenti scoperte sulla restrizione dei geni legati alle calorie o molecole in modelli di roditori, in particolare sui ruoli dei fattori di trascrizione fork head box O, AMP-activated protein kinase e sirtuine (in particolare SIRT1) negli effetti della restrizione delle calorie nei roditori (14).
Alcune malattie neurologiche sono considerate ad alto rischio con l’aumentare dell’età, per esempio, AD, che viene diagnosticato in persone oltre 65 anni di età. La scoperta delle basi molecolari dei processi coinvolti nella loro patologia o la creazione e lo studio di sistemi modello di invecchiamento può aiutare la nostra migliore comprensione del processo di invecchiamento. Nelle fasi iniziali, il sintomo più comunemente riconosciuto di AD è l’incapacità di acquisire nuovi ricordi. Studi recenti mostrano che le cellule staminali neurali endogene nell’ippocampo del cervello adulto possono essere coinvolte nella funzione della memoria (16). Coerentemente, la funzione delle cellule staminali neurali nell’ippocampo diminuisce con l’aumento dell’invecchiamento (17), ma le ragioni non sono ancora chiare. È noto che il mantenimento dei telomeri sembra essere essenziale per la persistenza prolungata della funzione delle cellule staminali in organi con un ampio turnover cellulare (18). Nel 1961, il dottor Hayflick teorizzò che la capacità delle cellule umane di dividersi è limitata a circa 50 volte, dopo di che semplicemente smettono di dividersi (la teoria del limite di Hayflick dell’invecchiamento) (19). Secondo la teoria dei telomeri, è stato dimostrato sperimentalmente che i telomeri si accorciano ad ogni successiva divisione cellulare (20). Alcune cellule, come le cellule uovo e sperma, usano la telomerasi per ripristinare i telomeri alla fine del loro cromosoma, assicurando che le cellule possano continuare a riprodursi e promuovere la sopravvivenza della specie. Ma la maggior parte delle cellule adulte non ha questa capacità. Quando i telomeri raggiungono una lunghezza critica, la cellula smette di replicarsi ad un ritmo apprezzabile e quindi muore, il che porta alla fine alla morte dell’intero organismo. La telomerasi non può impedire completamente l’accorciamento dei telomeri neanche dopo un’estesa divisione delle cellule staminali, fornendo un meccanismo putativo per il limite tempestivo della storia replicativa delle cellule staminali e il successivo decadimento progressivo nel mantenimento dell’omeostasi degli organi in età avanzata (18, 21). Uno studio recente mostra che i telomeri si accorciano con l’età nelle cellule staminali neurali dell’ippocampo e che i topi privi di telomerasi mostrano una ridotta neurogenesi e un’alterata differenziazione neuronale e neuritogenesi (22). Presi insieme, questi risultati indicano il legame tra invecchiamento del cervello, cellule staminali neurali e malattie neurologiche. Il Dr. Taupin discute l’associazione dell’invecchiamento con la neurogenesi sottolineando il ruolo della neurogenesi adulta nella patogenesi delle malattie neurologiche (23).
In generale, mentre sono state proposte molteplici teorie dell’invecchiamento, attualmente non esiste un consenso su questo tema. Molte delle teorie proposte interagiscono tra loro in modo complesso. Comprendendo e testando le teorie dell’invecchiamento esistenti e quelle nuove, potrebbe essere possibile promuovere un invecchiamento di successo e aumentare la durata della vita del genere umano.
Sono state proposte diverse teorie dell’invecchiamento.