4. Discussione
Il metotrexato (MTX) è un agente citotossico antifolato usato per trattare alcuni tipi di tumori ematologici, tumori solidi e artrite reumatoide. HDMTX ha molti effetti tossici gravi, come mielosoppressione, disturbi epatici, renali e polmonari (Bleyer, 1977). HDMTX, definito come una dose di MTX di >1 g/m2, è dato in combinazione con doxorubicina e un agente platino nella maggior parte dei protocolli di osteosarcoma (Ferguson e Goorin, 2001).
La presenza di un liquido del terzo spazio come versamenti pleurici o ascite è una controindicazione importante alla somministrazione di HDMTX. I fluidi del terzo spazio portano a una prolungata emivita plasmatica di MTX e di conseguenza a una prolungata esposizione a MTX, aumentando il rischio di tossicità. Il drenaggio dei fluidi del terzo spazio prima dell’HDMTX è raccomandato per prevenire la tossicità (Fox, 1979).
Molte interazioni farmaco-farmaco possono compromettere la sicurezza della terapia con HDMTX ritardando l’eliminazione di MTX o aumentando i suoi effetti avversi. Una delle principali interazioni farmacologiche è l’uso concomitante di TMP-SMX con MTX; questa è una grave interazione che può essere fatale in alcuni casi. TMP-SMX è una combinazione fissa sinergica di trimetoprim e sulfametoxazolo in un rapporto 1:5 rispettivamente (Kielhofner, 1990). Sia il sulfametossazolo che il trimetoprim sono antagonisti sintetici dei folati. Si raccomanda di evitare tale combinazione o di interrompere TMP-SMX almeno 3 giorni prima di iniziare MTX (Al-Quteimat e Al-Badaineh, 2013).
L’evidenza clinica suggerisce che l’uso concomitante di MTX (principalmente ad alte dosi) con inibitori della pompa protonica (PPI) come omeprazolo, esomeprazolo e pantoprazolo può diminuire la clearance del metotrexato, portando ad elevati livelli sierici di metotrexato, che a loro volta potenziano il rischio di tossicità di MTX. Pertanto, la combinazione di MTX con PPI come il pantoprazolo, nel nostro caso, non è raccomandata; se necessario, gli H2-bloccanti come la ranitidina dovrebbero essere usati in alternativa (Bezabeh et al., 2012).
I FANS possono diminuire la perfusione renale e causare un aumento dei livelli sierici di MTX con il potenziale di tossicità (Baxter, 2011). MTX è anche fortemente legato alle proteine e può essere spostato dai FANS (Kavanaugh e Broide, 2009).
Secondo una revisione sistematica recentemente pubblicata, l’uso di FANS con HDMTX sembra essere sicuro, a condizione che venga eseguito un monitoraggio adeguato. Tuttavia, l’uso di dosi antinfiammatorie di aspirina dovrebbe essere evitato (Colebatch et al., 2012).
Molti case report hanno indicato una riduzione della clearance di MTX quando i FANS sono usati in concomitanza. Ketoprofene, indometacina, salicilato, ibuprofene, naprossene e diclofenac hanno dimostrato di produrre diversi livelli di tossicità in pazienti trattati con MTX (El-Sheikh et al., 2007). In questo caso, il paziente sta ricevendo tramadolo quindi è ragionevole sospendere l’aspirina per evitare questa interazione.
HDMTX può provocare grave tossicità se usato in modo inappropriato, quindi alcune precauzioni dovrebbero essere applicate per promuovere un uso sicuro ed efficace di HDMTX. Queste precauzioni includono le seguenti:
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