Presentazione del caso

Un adolescente maschio di sedici anni è stato portato nel nostro reparto con lamentele di “irritabilità, comportamento regressivo, apatia, pianto e assenze”. Interrogando i suoi genitori si è appreso che le lamentele erano presenti da un anno. Il paziente aveva iniziato a mostrare ansia durante la separazione dalla madre, piangeva frequentemente e lamentava dolori vaghi, letargia, dimenticanza e ridotta concentrazione alternata a pensieri frenetici, irritabilità, anedonia, distraibilità, sonno e appetito ridotti. Il linguaggio era ridotto e si isolò progressivamente dai suoi coetanei. Si rifiutava di andare a scuola e, quando veniva mandato, marinava spesso la scuola. I suoi genitori riferirono che era frequentemente agitato, che trascorreva il suo tempo libero davanti al computer e che faceva debiti eccessivi con le loro carte di credito comprando oggetti on-line. Non c’era una storia precedente di shopping compulsivo o di acquisto di oggetti. La personalità premorbosa dell’adolescente è stata descritta come estroversa, euthymic e attiva. Era ben voluto dai suoi amici, anche se il personale accademico ha riportato problemi di attenzione a partire dalla seconda elementare. I suoi insegnanti hanno anche riferito la sua irrequietezza e impulsività che era particolarmente importante nelle lezioni di matematica.

Nell’esame dello stato mentale sono stati notati disturbi dell’attenzione, della concentrazione, così come insonnia, ridotta memoria di lavoro e a breve termine, elementari allucinazioni uditive (cioè bussare e suonare), olfattive (cioè gomma bruciata, profumi e tabacco), e visive (cioè una forma bianca, simile a un uomo, presente soprattutto di sera), così come l’ideazione suicida passiva. Il giudizio, il pensiero astratto e il test di realtà erano compromessi. Il discorso era ipofonico, il processo di pensiero era lento. Il contenuto del pensiero è stato trovato impoverito e dominato da lamentele somatiche, deliri di riferimento, senso di colpa e trasmissione del pensiero. L’umore era smussato e l’affetto era limitato nella gamma. L’attività psicomotoria e l’appetito erano ridotti.

Il paziente ha riferito che questi disturbi sono sorti nell’ultimo anno e che le allucinazioni si sono aggiunte negli ultimi tre mesi. Nell’ultimo mese sono sorti deliri di riferimento (cioè pensare che gli altri guardavano e parlavano di lui), deliri di colpa (cioè che aveva peccato e sarebbe stato punito) e il paziente ha riferito che i suoi pensieri venivano trasmessi in modo che gli altri potessero leggere e capire i suoi pensieri. Non era presente alcuna storia di uso di sostanze psicoattive, encefalite, uso di antipsicotici/antiemetici, esposizione a monossido di carbonio o composti organofosfati o fattori di stress. Il paziente non era vegetariano. L’anamnesi medica passata e la storia familiare erano irrilevanti sia per la psicopatologia che per i disturbi medici cronici. L’esame fisico e neurologico ha rivelato glossite, atassia, rigidità in entrambe le spalle, rigidità della ruota dentata nel gomito sinistro, problemi bilaterali di coordinazione all’esame cerebellare, ridotta oscillazione delle braccia e volto mascherato. Il segno di Romberg era presente anche se non si poteva osservare nessun segno o sintomo di neuropatia periferica. La valutazione con l’Extrapyramidal Symptom Rating Scale (ESRS) ha dato un punteggio di 19, con voci di bradicinesia e parkinsonismo positive.

Elettroencefalografia, elettromiografia, potenziali evocati somatosensoriali, analisi del liquido cerebrospinale, risonanza magnetica cranica, test di funzionalità tiroidea ed epatica, enzimi pancreatici, elettroliti, paratormone, ceruloplasmina ed emocromo completo erano nei limiti normali. L’HIV (ELISA) era negativo. Il livello di rame nelle urine delle 24 ore era nella norma. Un esame oftalmologico ha escluso la presenza di un anello di Kayser Fleischer. Uno striscio di sangue periferico con macchia di Wright è risultato normale. L’endoscopia ha rivelato l’atrofia della mucosa gastrica, mentre un campione di biopsia prelevato durante l’endoscopia ha rivelato la colonizzazione con Helicobacter Pylori. Un test di Schilling è stato somministrato per determinare l’eziologia della carenza di vitamina B12 ed è stato osservato che i livelli di vitamina B12 radiomarcati erano bassi sia per la fase I che II del test che è stato pensato per riflettere il malassorbimento.

I test psicometrici con il Beck Depression (BDI) e Anxiety Inventories (BAI) hanno rivelato punteggi di 35 (Cut-off score = 17, Severe Depressive Symptoms) e 36 (Senza un cut-off score clinicamente definito ma che denota ansia grave), rispettivamente. Una valutazione con la versione turca della Young Mania Rating Scale (YMRS), che non ha un punteggio di cut-off clinicamente designato, ha prodotto un punteggio di 13. I sintomi psicotici sono stati valutati con la Positive and Negative Syndrome Scale e il paziente ha ottenuto un punteggio di 20, 23 e 56 per le sottoscale di psicopatologia positiva, negativa e generale (totale 99). I livelli di vitamina B 12 sono stati trovati a 166 ng/mL in due test successivi dopo 6-8 ore di digiuno con metodo immunoassay tramite Advia Centaur XTTM (Normale 197-400 ng/mL) mentre i livelli di folati e transcobalamina erano normali. L’emoglobina è risultata di 10 g/dl (normale 14-18 g/dl) e l’MCV era di 98 fL (normale 80-100 fL). L’esame del midollo osseo non ha rivelato cambiamenti megaloblastici.

A seguito dell’anamnesi e delle valutazioni e notando che i sintomi psicotici erano sovrapposti ai sintomi affettivo-ansiosi, al paziente è stato diagnosticato un disturbo dell’umore con caratteristiche miste e psicotiche dovuto a carenza di vitamina B12 secondo i criteri DSM-IV-TR e sono stati iniziati il trattamento con risperidone 0,5 mg/giorno e vitamina B12 intramuscolo 500 mcg/giorno. Il risperidone è stato scelto perché è uno degli antipsicotici atipici più comunemente usati per la gestione delle psicosi, dei disturbi pervasivi dello sviluppo, del ritardo mentale, dei disturbi dell’umore e dei disturbi del comportamento dirompente nei bambini e negli adolescenti e perché non è nota alcuna interazione con la vitamina B12. L’intervallo di dosaggio usuale del risperidone per la psicosi acuta e il disturbo dell’umore è riportato come 2-8 mg/giorno, mentre noi abbiamo iniziato il risperidone a 0,5 mg/giorno per aiutare a stabilizzare il paziente mentre il work-up medico e i trattamenti venivano completati. La vitamina B12 è stato l’unico integratore vitaminico iniziato.

Al tempo stesso il paziente è stato indirizzato per il trattamento dell’Helicobacter pylori ed è stato prescritto claritromicina 1000 mg/giorno, lansoprazolo 60 mg/giorno e amoxicillina 2000 mg/giorno. Una visita di controllo nella seconda settimana ha rivelato che non erano presenti caratteristiche psicotiche, che il segno di Romberg era negativo e che i test cerebellari erano nei limiti della norma. I sintomi extrapiramidali erano ridotti. Sia il paziente che sua madre hanno riferito che l’apatia, il pianto, il comportamento regressivo e l’assenteismo erano ridotti. Una valutazione con BDI e BAI ha rivelato punteggi di 9 e 15, rispettivamente, mentre la valutazione con ESRS e YMRS ha dato un punteggio di 3 per entrambi. I punteggi PANSS per le sottoscale di psicopatologia positiva, negativa e generale erano rispettivamente 13, 15 e 36 (Totale 64). I livelli di vitamina B12 sono stati misurati a questa visita come 595 ng/mL. Alla seconda settimana, il risperidone è stato interrotto e il trattamento parenterale con vitamina B12 è stato continuato con iniezioni mensili per 3 mesi. L’andamento temporale dei cambiamenti in BDI, BAI, PANSS e le sue sottoscale, YMRS e ESRS secondo i livelli di vitamina B12 è illustrato nella figura 11.

Un’endoscopia di controllo e una biopsia al primo mese hanno rivelato che l’H. pylori era stato eradicato dalla mucosa gastrica. Il paziente è stato seguito per altri 6 mesi a intervalli mensili e i sintomi psichiatrici non si sono ripresentati al momento dell’ultima valutazione.

Questo studio riporta un caso di carenza di vitamina B12 in un adolescente che ha presentato sintomi di disturbo dell’umore misto con caratteristiche psicotiche, nonché sintomi extrapiramidali e la sua risposta al trattamento con vitamina B12. Anche se la somministrazione concomitante di risperidone nel nostro paziente può essere considerata una limitazione alla luce dei rapporti di miglioramento dei sintomi psicotici già nella prima settimana, il fatto che la dose somministrata di 0,5 mg/giorno era inferiore alle dosi raccomandate per il controllo della psicosi acuta e dei disturbi dell’umore può sostenere l’effetto benefico del trattamento con vitamina B12 . Il corso di miglioramento delle misure psicometriche con i cambiamenti nei livelli di vitamina B12 può anche sostenere questa ipotesi (Figura (Figura11).

Fino ad ora, c’era solo un rapporto di caso di disturbo psicotico, sempre concomitante con sintomi extrapiramidali associati con vitamina B12 e carenza di folati in un adolescente maschio di 12 anni e questo caso è stato anche riportato dalla Turchia. Il decorso temporale e la risposta al trattamento così come il contenuto dei sintomi del paziente riportato da Dogan e colleghi sembra essere simile al nostro paziente e anche se i livelli di folato nel nostro paziente erano entro i limiti normali si può sostenere che la carenza di vitamina B12 può aver mascherato la carenza di folato concomitante nel nostro paziente.

Non è chiaro anche perché la carenza di vitamina B12 porta a importanti sintomi neuro-psicologici in alcuni pazienti e non altri. Il polimorfismo C677T del gene metilene-tetraidro folato reduttasi (MTHFR), che ha una prevalenza elevata nei paesi mediterranei, può proteggere i pazienti difettosi per i livelli di vitamina B12 contro l’emergere di sintomi ematologici e omozigosi per questo gene può essere elevato nelle popolazioni turche, soprattutto dalla Turchia orientale.

Un’altra caratteristica interessante sia il nostro paziente e quello riportato da Dogan e colleghi sembrano essere la prominenza dei sintomi extrapiramidali nella presentazione. Questo può essere dovuto alla dissociazione tra i sintomi neurologici ed ematologici, presumibilmente a causa del polimorfismo MTHFR o in alternativa può essere dovuto a cambiamenti nei gangli della base, soprattutto globus pallidus come osservato in Methly-malonic academia. Si può anche supporre che i pazienti con mutazioni meno gravi di metil-malonil coA mutasi possono essere asintomatici inizialmente e ridotta attività dell’enzima, forse in situazioni di carenza di vitamina B12 può portare a cambiamenti nei gangli della base. Può anche essere sorprendente che sia il nostro paziente e l’altro, due casi di carenza di vitamina B12 con sintomi extra-piramidali sono maschi. Anche se la mancanza di valutazione dei volumi dei gangli della base nel nostro paziente può anche essere una limitazione del nostro studio, si può dire che i futuri studi di valutazione dei volumi dei gangli della base in pazienti con carenza di vitamina B12 sono necessari.

La fisiopatologia dei sintomi extrapiramidali in pazienti con carenza di vitamina B12 è tutt’altro che chiara, anche se alcune prove indirette esiste. In primo luogo, la S-Adenosilmetionina (SAM) nel metabolismo di trasferimento del carbonio è l’unico donatore di metile nel sistema nervoso centrale e topi knockout per l’enzima MTHFR sono stati segnalati per avere SAM ridotto, ipometilazione globale del DNA e patologia cerebellare. In secondo luogo, la cisteina, che è un precursore del principale tampone redox intracellulare, il glutatione, è un prodotto di degradazione dell’omocisteina e quindi del metabolismo di trasferimento del carbonio. I neuroni non hanno questa via e dipendono dalla glia per la produzione, rendendoli così più suscettibili al danno ossidativo. I fatti che MDA (malondialdeide) è una misura della perossidazione lipidica di membrana e che MMA (metil malonico accademia) è un errore congenito del metabolismo di solito presentando con sintomi extrapiramidali acuti nei bambini a volte risponde al trattamento con vitamina B12 anche sostenere l’importanza della vitamina B12 nella prevenzione del danno ossidativo, forse soprattutto per i neuroni dopaminergici . In terzo luogo, MTHFR è anche coinvolto nel metabolismo della tetraidrobiopterina e quest’ultima è necessaria per la sintesi di dopamina e serotonina. Agisce anche direttamente su specifici recettori di membrana per rilasciare neurotrasmettitori monoaminici, oltre ad avere specifici effetti antiossidanti protettivi sui neuroni della dopamina. La dopamina stimola anche la metilazione dei fosfolipidi nella membrana neuronale e questa reazione dipende dalla via dei folati a singolo carbonio, sottolineando così l’importanza della relazione tra la neurotrasmissione dopaminergica e il metabolismo a singolo carbonio. Infine, anche le sinapsi colinergiche possono essere coinvolte nella fisiopatologia a causa della dipendenza della sintesi della colina dal SAM. Il globus pallidus tra i gangli della base può essere particolarmente vulnerabile a questi meccanismi fisiopatologici. Indipendentemente dal meccanismo fisiopatologico coinvolto, sono necessari ulteriori studi che coinvolgono campioni più grandi per determinare la prevalenza di sintomi extrapiramidali in pazienti carenti di vitamina B 12 provenienti da diverse coorti di età.