Il Pregabalin and Gabapentin Prospective Clinical Trial for the Treatment of Sciatica: A Randomised, Double-Blind, Cross-over Study (PAGPROS) è uno studio in doppio cieco, randomizzato, double-dummy, cross-over che confronta PGB con GBP per il trattamento della CS (Fig. 1). L’approvazione etica è stata ottenuta dal comitato etico locale per la ricerca umana e lo studio è stato registrato presso l’Australian and New Zealand Clinical Trials Registry (ANZCTR, 12613000559718). Il protocollo dello studio segue lo Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT) statement (Additional file 1), e una figura SPIRIT e un diagramma CONSORT sono forniti nelle figure 1 e 2.

Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT) figure for Pregabalin and Gabapentin Prospective Clinical Trial for the Treatment of Sciatica: A Randomised, Double-Blind, Cross-over Study (PAGPROS). HLOC Health Locus of Control Scale

Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) flow diagram for Pregabalin and Gabapentin Prospective Clinical Trial for the Treatment of Sciatica: A Randomised, Double-Blind, Cross-over Study (PAGPROS)

Partecipanti e reclutamento

I partecipanti con CS unilaterale saranno reclutati presso una clinica specializzata in neurochirurgia in un grande ospedale terziario situato a Townsville, Australia. Gli specialisti dello studio, che comprendono neurochirurghi consulenti, eseguiranno una valutazione medica per ottenere l’anamnesi medica e farmacologica pertinente e per selezionare il paziente in base ai criteri di ammissibilità. Questo intervento iniziale includerà i punteggi di base per VAS, ODI e HLOC. Il paziente sarà poi indirizzato al farmacista del trial, che rimarrà indipendente dal team di trattamento, per il consenso e la firma del documento di consenso informato.

I pazienti sono considerati idonei se soddisfano tutti i seguenti criteri:

• Dolore che si irradia in una sola gamba a, o sotto il livello del ginocchio

• La risonanza magnetica / tomografia computerizzata ha confermato la sciatica causata da una condizione degenerativa (es, malattia degenerativa del disco, crescita di sperone osseo, scoliosi degenerativa)

• Naive al PGB e all’uso del GBP

• Età di 18 anni o più

• Comprensione sufficiente della lingua inglese o assistenza di interpretazione disponibile per completare il trattamento e le valutazioni dello studio

Medicina concomitante, inclusi analgesici e depressori del sistema nervoso centrale (paracetamolo, FANS e oppioidi), possono essere continuati a condizione che la dose del farmaco sia stata stabile per 30 giorni prima dell’inizio dello studio.

I pazienti saranno esclusi se soddisfano uno dei seguenti criteri:

• Donne incinte o che allattano o donne che pianificano il concepimento durante il periodo dello studio

• Anamnesi del paziente o risultati di laboratorio che suggeriscono la presenza di neuropatia ereditaria o neuropatia attribuibile ad altre cause (ipotiroidismo, carenza di vitamina B12, malattia del tessuto connettivo, amiloidosi, esposizione tossica)

• Malattia importante del sistema degli organi, neuropatia autonoma cardiovascolare diabetica con anormalità nell’equilibrio simpatovagale, ipotensione posturale basale di più di 20 mmHg

• Controindicazioni specifiche a PGB o GBP (allergia a o insufficienza renale significativa); PGB e GBP sono entrambi prevalentemente escreti per via renale, quindi i pazienti con una clearance della creatinina stimata < 60 ml/minuto saranno esclusi

• Altri farmaci neurologici come inibitori della ricaptazione della serotonina (paroxetina, fluoxetina), inibitori della ricaptazione duale (serotonina e noradrenalina) (venlafaxina), benzodiazepine, farmaci anticonvulsivanti (acido valproico, carbamazepina), farmaci antipsicotici (clozapina, olanzapina, risperidone) o farmaci per il disturbo bipolare (litio)

• Persone con una diagnosi di cancro, demenza, grave malattia mentale o altre condizioni che ridurranno significativamente la capacità di dare il proprio consenso e/o di intraprendere pienamente il programma

• Neuropatie diabetiche e/o legate all’HIV

Se un paziente è idoneo, il farmacista indipendente dello studio non cieco otterrà il consenso informato e lo comunicherà al team di ricerca. Il partecipante sarà quindi randomizzato, e il farmacista dispenserà e consiglierà i farmaci dello studio e organizzerà gli appuntamenti di visita con promemoria. A questo punto, i dati di base saranno confermati dal farmacista come raccolti alla prima visita, o successivamente per telefono, prima che il partecipante inizi i farmaci dello studio. Dopo la raccolta dei dati di base, il ricercatore istruirà il partecipante a rompere il sigillo sulla confezione del farmaco e a iniziare il farmaco dello studio secondo le istruzioni di dosaggio. A questo punto, il partecipante è considerato incluso nello studio.

Per garantire la coerenza, i ricercatori dello studio si assicureranno che il protocollo sia seguito e che la buona pratica clinica sia monitorata. I medici generici saranno in grado di indirizzare i pazienti della comunità nello studio attraverso un numero di contatto della hotline specializzata nello studio, in cui il paziente viene esaminato da uno specialista dello studio per garantire la coerenza dell’arruolamento.

Randomisation and blinding

Il farmacista dello studio (non in cieco) genererà un codice di randomizzazione utilizzando un blocco permutato derivato dal computer con una sequenza di blocchi di dimensioni variabili. La produzione e la preparazione delle capsule di farmaci saranno eseguite da una struttura esterna accreditata per le buone pratiche di fabbricazione. Il farmacista non cieco sarà coinvolto nella preparazione dei kit di farmaci secondo il programma di randomizzazione. La sequenza seguirà un disegno sequenziale 2 × 2 per cui i partecipanti riceveranno prima il PGB e poi il GBP (o viceversa), in doppio cieco. A causa della variabilità nella frequenza di dosaggio regolare tra i farmaci (PGB due volte al giorno, GBP tre volte al giorno), le confezioni dei farmaci dello studio conterranno tre flaconi ciascuno, correlati ai tempi di dosaggio di mattina, ora di pranzo e notte, in modo da mantenere la cecità. Le confezioni dei farmaci appartenenti al braccio PGB avranno il placebo incorporato come la dose dell’ora di pranzo e tutti i farmaci saranno indistinguibili. Il programma di randomizzazione rimarrà nascosto agli altri ricercatori. Le capsule di placebo avranno un aspetto identico alle capsule attive. Il processo di randomizzazione garantirà l’assegnazione nascosta e la cecità dello specialista, del partecipante e del valutatore dei risultati.

Trattamento dello studio

I partecipanti saranno randomizzati per iniziare il trattamento con PGB o GBP. Come risultato della metodologia cross-over, i partecipanti avranno l’opportunità di sperimentare sia PGB che GBP, e prevediamo pochi o nessun effetto di carry-over (a medio o lungo termine) dopo il periodo di washout. Riteniamo che l’incorporazione di un braccio placebo a sé stante non sia etico negli studi in cui vengono reclutati partecipanti con dolore da moderato a grave.

La dose iniziale di PGB è 150 mg una volta al giorno per la prima settimana. Questa sarà titolata alla dose ottimale del partecipante fino a un massimo di 300 mg due volte al giorno, a seconda dei progressi e della tolleranza a ciascun livello di dose. La dose iniziale per la GBP è di 400 mg una volta al giorno per la prima settimana. Questa sarà titolata alla dose ottimale del partecipante fino ad un massimo di 800 mg tre volte al giorno, a seconda dei suoi progressi e della sua tolleranza ad ogni livello di dose. Queste dosi sono basate sulle raccomandazioni nazionali del manuale australiano dei medicinali. Nel regime di dosaggio standard dello studio (Tabella 1), ci aspettiamo un periodo di titolazione di 4 settimane, dopo il quale la dose massima tollerata per ogni partecipante sarà mantenuta per 4 settimane prima che il primo farmaco dello studio sia cessato in preparazione del washout. Il periodo di washout tra le fasi di trattamento durerà 1 settimana, che è sufficiente per questi farmaci perché hanno una breve emivita (5-7 h). Il dosaggio di PGB o GBP può essere modificato in qualsiasi fase di PAGPROS sulla base dell’efficacia e/o degli SE tramite comunicazione tra lo specialista dello studio e il farmacista dello studio. Il periodo massimo di trattamento è di 8 settimane.

La titolazione e il regime di dosaggio sono basati sulle raccomandazioni della pratica clinica e sulle linee guida sui farmaci come l’Australian Medicines Handbook e le informazioni sulla prescrizione dei prodotti. Entrambi i farmaci hanno il potenziale per SE avversi neurologici, e quindi una lenta ascesa nella dose contribuirà a mitigare questo rischio per i partecipanti e aumentare la conformità con il protocollo di prova. Contemporaneamente prima del washout, il dosaggio sarà gradualmente ridotto invece di essere bruscamente interrotto, diminuendo ulteriormente la probabilità di disavventure di farmaci per i partecipanti (e aumentando la conformità).

Oltre a PGB o GBP, i partecipanti possono continuare i farmaci concomitanti (compresi gli analgesici) fino a quando il dosaggio è stato stabile per 30 giorni prima di iniziare il periodo di studio. Questi farmaci concomitanti saranno strettamente monitorati e registrati nel modulo di segnalazione del caso (CRF). I farmaci per NP includono antidepressivi, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina, lignocaina topica e altri farmaci anticonvulsivanti. Si noti che questa pratica è del tutto coerente con le linee guida del NICE-UK, che affermano che quando si aggiungono agenti di seconda linea per il controllo analgesico (come GBP e PGB), “la sovrapposizione con agenti di prima linea è incoraggiata per evitare una diminuzione del controllo del dolore”. A nostra conoscenza, solo uno studio prospettico di coorte ha riflesso questa pratica con la GBP in CS . Tuttavia, i partecipanti non devono assumere farmaci concomitanti che potrebbero causare un’interazione avversa con PGB o GBP, compresi i farmaci che potrebbero aumentare il rischio di eccessiva sedazione (ad esempio, benzodiazepine). Non saranno consentiti altri interventi sul dolore per tutto il periodo dello studio; se ritenuto necessario, tali pazienti saranno ritirati da PAGPROS.

La partecipazione a PAGPROS è completamente volontaria, e i partecipanti possono smettere di partecipare in qualsiasi momento senza spiegazioni o pregiudizi. La cessazione della partecipazione a PAGPROS può essere presa in considerazione, per esempio, quando i partecipanti desiderano esplorare la possibilità di altri trattamenti, compresi altri farmaci o interventi (vedi sopra). In alcuni casi, i partecipanti possono scoprire che la dose iniziale di PGB o GBP, pur essendo efficace, produce SE indesiderati. In questi casi, può essere necessaria una dose inferiore, almeno per un periodo di tempo. Dato che questo non può essere accettato nell’ambito dell’attuale protocollo PAGPROS, tali pazienti saranno rimossi dallo studio e i loro dati saranno analizzati secondo i principi dell’intention-to-treat (ITT); tuttavia, essi possono ancora far parte di una coorte prospettica per lo studio parallelo.

Raccolta dati

La raccolta dati sarà condotta dai ricercatori dello studio via telefono, e-mail o online al basale (prima dell’inizio della terapia) e alle settimane 4, 8, 10, 14 e 18. La raccolta dei dati alla settimana 10 fungerà da linea di base secondaria cross-over ai fini dell’analisi. I dati saranno inseriti in CRF da personale addestrato dedicato. Ogni partecipante riceverà fino a sette consultazioni faccia a faccia o telefoniche con il farmacista dello studio per iniziare il trattamento, monitorare i progressi e regolare la dose del farmaco dello studio durante le 8 settimane di trattamento. Queste visite comprenderanno anche una valutazione medica e la raccolta di risultati primari e secondari. I partecipanti riceveranno la solita cura neurochirurgica indipendente e parallela a PAGPROS.

L’uso di farmaci analgesici precedenti e continui sarà raccolto al basale. L’aderenza ai farmaci dello studio sarà documentata attraverso un diario giornaliero dei farmaci auto-riportato e contando le medicine restituite rispetto al regime prescritto come registrato dal farmacista dello studio. Ai partecipanti verrà chiesto di restituire i farmaci usati e non usati ad ogni visita.

Integrità dei dati e analisi

L’integrità dei dati dello studio sarà monitorata controllando regolarmente i file dei dati per omissioni ed errori. Eseguiremo un doppio inserimento dei dati degli esiti primari e secondari chiave. La fonte di qualsiasi incongruenza sarà esplorata e risolta. I dati elettronici saranno conservati su un server sicuro, e le copie cartacee saranno chiuse a chiave in un armadio. I dati saranno accessibili solo ai ricercatori e la riservatezza dei partecipanti sarà mantenuta attraverso l’archiviazione dei dati protetta da password durante e dopo PAGPROS.

I dati saranno de-identificati prima dell’analisi statistica, che sarà eseguita su base ITT. Sarà valutata la normalità della distribuzione dei dati e saranno eseguiti adeguati test parametrici (test t di Student o analisi della varianza) o non parametrici (test di Wilcoxon signed-rank, test di Wilcoxon rank-sum) per le differenze tra gruppi. La significatività statistica sarà valutata a p < 0,05. L’analisi dei sottogruppi può essere implicata e considerata man mano che PAGPROS si sviluppa. L’analisi time-to-event sarà intrapresa utilizzando le stime Kaplan-Meier sui punteggi VAS della settimana 8 e 18. I dati mancanti saranno gestiti con un metodo di imputazione singola in cui l’ultima osservazione sarà portata avanti e utilizzata come surrogato del valore mancante. Questo metodo è l’approccio preferito per la sostituzione dei dati mancanti perché è conservativo, produce una stima appropriata della variazione del risultato ed è improbabile che si distorca verso l’ipotesi alternativa. Un approccio alternativo ai dati mancanti può essere l’uso di un modello longitudinale a effetti misti incorporato nelle analisi.

Dimensione del campione

Ipotizziamo che in un periodo di trattamento di 8 settimane, il GBP ridurrà il dolore sulla scala VAS di una media di 4,5 punti da (7,5 a 3,0) come da letteratura storica . Prevediamo che il PGB mostri almeno lo stesso beneficio. Ipotizziamo che il PGB mostrerà una superiorità rispetto al GBP di almeno il 20% di riduzione relativa del punteggio VAS, con una riduzione risultante di 5,4 (da 7,5 a 2,1) punti dal basale. Questa riduzione relativa del 20% si basa sulla riduzione media dei sintomi del dolore rispetto al placebo per i confronti indiretti. La riduzione relativa sarà usata perché è spesso più impressionante e anche per permettere il caso di un tasso di eventi inferiore al previsto, che abbasserebbe la riduzione del rischio assoluto.

Se la vera differenza nelle medie dei due bracci dello studio è 0,9 con una SD di 1,2, per rilevare questa diminuzione relativa del 20% del dolore tra GBP e PGB, avremo bisogno di studiare 30 pazienti (15 per braccio di trattamento) per rifiutare l’ipotesi nulla con l’80% di potenza. La probabilità di errore di tipo I associata a questo test nullo è 0,05. Assumendo un tasso di abbandono del 20%, la dimensione totale del campione sarà di 38 pazienti (19 per braccio di trattamento). Abbiamo scelto questa grande dimensione dell’effetto e una SD conservativa sulla base dell’esperienza aneddotica e specialistica con questa coorte di pazienti. I vantaggi della metodologia cross-over sono evidenti con le piccole dimensioni del campione richiesto, grazie al fatto che ogni partecipante agisce come proprio controllo. Se questo fosse un disegno di studio parallelo convenzionale, la dimensione del campione necessaria sarebbe di circa 100 partecipanti. Stimiamo prudentemente che se due persone possono essere reclutate a settimana, la durata dello studio sarà di circa 1,5 anni.

Esperienze avverse e monitoraggio

I rischi potenziali sia del PGB che del GBP sono stati ben studiati a causa del loro uso per condizioni neuropatiche. Questi rischi sono stati minimizzati dai nostri criteri di esclusione. Qualsiasi SE sarà monitorato settimanalmente durante le telefonate e gli esami di follow-up. Lo stretto monitoraggio di altri farmaci per il dolore neurologico sarà fatto con i diari dei pazienti. Gli SE sono stati quantificati in un’ultima meta-analisi e dati i rari SE di entrambi i farmaci e la loro probabile efficacia, e i potenziali benefici superano i rischi in questo studio.

Durante il periodo di reclutamento, una visita di monitoraggio può essere applicabile. Il monitor responsabile sarà un neurochirurgo specialista che non è coinvolto nella conduzione dello studio ed è presidente del comitato per la sicurezza dei pazienti dell’ospedale. Gli scopi del monitoraggio sono i seguenti:

• Assicurare che lo studio sia condotto secondo il protocollo e le linee guida e i regolamenti applicabili

• Verificare i dati alla fonte rispetto ai dati sulla CRF e nel database

• Controllare la sicurezza dei dati memorizzati

• Confermare che il processo di consenso, approvato dal Townsville Hospital Human Research Ethics Committee, è stato seguito e per visualizzare un campione casuale di moduli di consenso originali firmati

• Per rivedere tutti gli eventi avversi gravi (SAEs)

Il monitoraggio intermedio dei dati avrà luogo in-house per la revisione della sicurezza e dei SEs. La sperimentazione può essere interrotta se viene mostrato un danno maggiore per i pazienti. Il limite di Pocock sarà utilizzato come regola di arresto, per cui dopo ogni serie di 2n risposte dei pazienti per un totale di ‘K’ guarda i dati. “2n” risposte dei pazienti significa che ci saranno almeno 2 analisi intermedie in cui la regola di arresto può essere applicata. Questo sarà un approccio sequenziale di gruppo in cui il limite critico (p < 0,018) sarà fissato ad ogni sguardo.

Un evento avverso è la comparsa o il peggioramento di qualsiasi segno, sintomo o condizione medica indesiderabile che si verifica dopo l’inizio dello studio, anche se l’evento non è considerato legato al farmaco in sperimentazione. Qualsiasi SAE (definito come un evento che è in pericolo di vita o provoca la morte, l’ospedalizzazione o una disabilità significativa) sarà segnalato immediatamente alle autorità competenti (monitor dello studio, comitato etico, comitato di monitoraggio dei dati e della sicurezza). Se si sospetta una potenziale relazione tra il farmaco in studio e un evento avverso, allora è indicato il disaccesso all’assegnazione del trattamento e il partecipante sarà ritirato da PAGPROS.

Valori di laboratorio anomali o risultati di test costituiscono eventi avversi solo se inducono segni o sintomi clinici, sono considerati clinicamente significativi o richiedono una terapia. Il verificarsi di eventi avversi deve essere ricercato tramite domande non dirette al paziente ad ogni visita durante lo studio. Gli eventi avversi possono anche essere rilevati quando sono volontari dal paziente durante o tra le visite o attraverso esami fisici, test di laboratorio o altre valutazioni.

Tutti gli eventi avversi saranno registrati come segue:

• Grado di gravità: lieve, moderato o grave

• Relazione al farmaco in sperimentazione: sospetto/non sospetto

• Durata

• Continuazione ad un SAE

Tutti gli eventi avversi saranno trattati in modo appropriato. L’azione intrapresa per trattare l’evento avverso deve essere registrata. Un SAE è definito come segue:

• Fatale o pericoloso per la vitaminaccioso

• Risulta in una disabilità/incapacità persistente o significativa

• Costituisce un’anomalia congenita/difetto di nascita

• Richiede un ricovero ospedaliero o il prolungamento del ricovero esistente

Per garantire la sicurezza del paziente, ogni SAE, indipendentemente dal sospetto di causalità, che si verifica dopo che il paziente ha fornito il consenso informato e fino a 7 giorni dopo che il paziente ha cessato la partecipazione allo studio, sarà annotato con un rapporto accelerato al Townsville Hospital and Health Service Human Research Ethics Committee.

Modifica del protocollo

Qualsiasi modifica al protocollo che possa avere un impatto sul disegno e sulla condotta dello studio richiederà un emendamento formale del protocollo. Tale modifica sarà concordata dagli investigatori dello studio e approvata dal comitato etico locale prima dell’attuazione. Una volta approvate, le modifiche saranno comunicate alle parti interessate.