Già ampiamente prescritti come antidepressivi, gli SSRI come la fluoxetina (il nome non di marca del Prozac) hanno guadagnato una crescente accettazione negli ultimi 20 anni nel trattamento della sindrome premestruale (PMS).

Ricerca recente ci ha dato un’idea del modo in cui questi farmaci fanno questo, che dovrebbe aprire la strada a un trattamento migliore.

SSRIs, abbreviazione di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, si pensa di lavorare aumentando i livelli di serotonina, un neurotrasmettitore che trasmette informazioni tra le cellule nervose nel cervello. Una volta che un messaggio è stato inviato, la serotonina viene riassorbita, ma gli SSRI impediscono che questo accada, lasciando più sostanza chimica nel cervello. Poiché la serotonina è legata al buon umore, è ampiamente utilizzata per trattare i disturbi depressivi e d’ansia.

Nel trattamento della sindrome premestruale, tuttavia, questi farmaci sembrano fare qualcos’altro, inibendo un enzima coinvolto nel metabolismo dell’ormone steroideo ovarico progesterone.

Disordini premestruali

La maggior parte delle donne ha sperimentato alcuni dei sintomi della PMS, che includono irritabilità, ansia, affaticamento, disturbi del sonno e una maggiore sensibilità al dolore, come una parte normale del loro ciclo mestruale. Mentre circa un quarto cerca un trattamento per la sindrome premestruale più vagamente definita, si stima che il 5% delle donne sperimenti una forma grave e debilitante chiamata disturbo disforico premestruale (PMDD) durante i loro anni riproduttivi.

Sappiamo che la PMS è causata dai cambiamenti nella produzione di ormoni ovarici durante il ciclo mestruale, in particolare l’aumento di circa dieci volte del progesterone dopo l’ovulazione, seguito da un brusco calo della sua secrezione nella settimana prima delle mestruazioni. È importante notare che questa rapida caduta della secrezione ovarica di progesterone è accompagnata da un calo del suo metabolita allopregnanolone, uno steroide che agisce come un potente agente sedativo e tranquillante.

In altre parole, le donne premestruali sono in astinenza dal tranquillante interno allopregnanolone. Questo è uno dei principali fattori che contribuiscono alla sindrome premestruale.

Come curarla?

Se la sindrome premestruale è causata dall’attività ciclica delle ovaie, allora una potenziale cura è fermare l’ovulazione. Naturalmente, questo è ciò che accade in gravidanza e un’idea interessante è che la PMS si sia evoluta per allontanare le donne da un legame di coppia sterile.

Ci sono farmaci che impediscono anche l’ovulazione ma, se usati a lungo termine, richiedono una terapia aggiuntiva con ormoni sintetici per sostituire gli estrogeni e il progesterone ovarici mancanti. Poi ci sono steroidi contraccettivi che possono sopprimere l’ovulazione e causare un po’ di sollievo dalla sindrome premestruale, ma i sintomi possono ripresentarsi durante il periodo di sanguinamento da sospensione.

Anche la terapia sostitutiva con progesterone è problematica perché può peggiorare i sintomi e rendere alcune pazienti sonnolente, probabilmente a causa del metabolismo del progesterone in quantità eccessive del sedativo allopregnanolone.

L’uso della fluoxetina

Un trattamento ideale per la PMS sarebbe un farmaco che rallenta la caduta dell’allopregnanolone verso la fine del ciclo mestruale. Questo sembra essere il modo in cui funziona la fluoxetina. Il trattamento con la fluoxetina e altri SSRI può aumentare la concentrazione di allopregnanolone nel cervello di topi e ratti, una risposta che può essere vista entro un’ora e a dosi inferiori a quelle richieste per inibire la ricaptazione della serotonina. Basse dosi di SSRI possono anche aumentare l’allopregnanolone nel cervello umano.

Un recente studio su ratti femmina ha dimostrato che basse dosi di fluoxetina, che non bloccano la ricaptazione della serotonina ma aumentano l’allopregnanolone nel cervello, impediscono anche lo sviluppo di sintomi simili alla sindrome premestruale. È interessante notare che hanno anche bloccato l’aumento dell’eccitabilità dei circuiti cerebrali che mediano le risposte alla paura.

Fluoxetina agisce su un interruttore biochimico

L’ovaio e il cervello convertono il progesterone in allopregnanolone in due fasi, entrambe controllate da enzimi. Nella prima fase, il progesterone viene convertito in uno steroide chiamato 5α-diidroprogesterone – un precursore inattivo. Il secondo passo è regolato da una coppia di enzimi, uno dei quali trasforma questo precursore in allopregnanolone, mentre l’altro converte nuovamente l’allopregnanolone nel precursore inattivo. Così il livello di allopregnanolone è controllato dall’equilibrio di queste attività opposte – essenzialmente, un interruttore biochimico.

Nel cervello dei ratti, la fluoxetina blocca l’enzima che converte l’allopregnanolone nel precursore inattivo. Ha anche lo stesso effetto sull’enzima umano. Quindi, la fluoxetina dovrebbe smussare la caduta premestruale dell’allopregnanolone.

Differenze di sesso ed età

Se la fluoxetina eleva l’allopregnanolone nel cervello in questo modo allora possiamo capire perché le donne più giovani in età riproduttiva, con fluttuazioni regolari di allopregnanolone, sono più sensibili agli SSRI rispetto agli uomini, che producono continuamente bassi livelli di questo steroide.

Questa differenza di sesso può essere osservata nei ratti. Infatti, c’è una crescente evidenza da studi su animali che l’elevazione del cervello allopregnanolone può essere una parte importante della risposta antidepressiva a SSRIs.

L’elevazione di allopregnanolone nel cervello da solo basse dosi di fluoxetina spiega anche perché le donne con PMS rispondere così rapidamente – entro due giorni – a questo farmaco. Al contrario, le risposte antidepressive complete a dosi maggiori di fluoxetina che alterano la funzione della serotonina nel cervello possono richiedere fino a due mesi.

C’è quindi una base qui per il trattamento della sindrome premestruale con basse dosi di SSRI, dato in modo intermittente per ridurre gli effetti collaterali di questi farmaci, che includono nausea, diarrea, anoressia, insonnia, stanchezza e disfunzione sessuale. La scoperta di un enzima metabolizzatore dell’allopregnanolone come bersaglio significa che possiamo anche sperare nello sviluppo di farmaci più specifici per il trattamento della PMS.

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