La generazione dei segnali neuronali nei motoneuroni che causano le contrazioni muscolari dipende dall’equilibrio di eccitazione e inibizione sinaptica che il motoneurone riceve. Gli agenti spasmolitici generalmente funzionano aumentando il livello di inibizione o riducendo il livello di eccitazione. L’inibizione è aumentata imitando o migliorando le azioni delle sostanze inibitorie endogene, come GABA.
TerminologiaModifica
Perché possono agire a livello della corteccia, del tronco cerebrale o del midollo spinale, o tutte e tre le aree, sono stati tradizionalmente indicati come rilassanti muscolari “ad azione centrale”. Tuttavia, è ormai noto che non tutti gli agenti di questa classe hanno attività a livello del SNC (ad esempio il dantrolene), quindi questo nome è impreciso.
La maggior parte delle fonti utilizza ancora il termine “rilassante muscolare ad azione centrale”. Secondo il MeSH, il dantrolene è solitamente classificato come un rilassante muscolare ad azione centrale. L’Organizzazione Mondiale della Sanità, nel suo ATC, usa il termine “agenti ad azione centrale”, ma aggiunge una categoria distinta di “agenti ad azione diretta”, per il dantrolene. L’uso di questa terminologia risale almeno al 1973.
Il termine “spasmolitico” è anche considerato un sinonimo di antispasmodico.
Uso clinicoModifica
Spasmolitici come carisoprodol, ciclobenzaprina, metaxalone e metocarbamolo sono comunemente prescritti per il mal di schiena o dolore al collo, fibromialgia, mal di testa da tensione e sindrome da dolore miofasciale. Tuttavia, non sono raccomandati come agenti di prima linea; nella lombalgia acuta, non sono più efficaci del paracetamolo o dei farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), e nella fibromialgia non sono più efficaci degli antidepressivi. Tuttavia, alcune prove (di bassa qualità) suggeriscono che i rilassanti muscolari possono aggiungere benefici al trattamento con i FANS. In generale, nessuna prova di alta qualità supporta il loro uso. Nessun farmaco ha dimostrato di essere migliore di un altro, e tutti hanno effetti avversi, in particolare vertigini e sonnolenza. Le preoccupazioni circa il possibile abuso e l’interazione con altri farmaci, specialmente se l’aumento della sedazione è un rischio, limitano ulteriormente il loro uso. Un rilassante muscolare viene scelto in base al suo profilo di effetti avversi, tollerabilità e costo.
I rilassanti muscolari (secondo uno studio) non sono stati consigliati per condizioni ortopediche, ma piuttosto per condizioni neurologiche come la spasticità nella paralisi cerebrale e la sclerosi multipla. Il dantrolene, sebbene sia pensato principalmente come un agente ad azione periferica, è associato ad effetti sul SNC, mentre l’attività del baclofen è strettamente associata al SNC.
I rilassanti muscolari sono ritenuti utili nei disturbi dolorosi sulla base della teoria che il dolore induce lo spasmo e lo spasmo causa il dolore. Tuttavia, numerose prove contraddicono questa teoria.
In generale, i rilassanti muscolari non sono approvati dalla FDA per l’uso a lungo termine. Tuttavia, i reumatologi spesso prescrivono la ciclobenzaprina di notte su base giornaliera per aumentare la fase 4 del sonno. Aumentando questo stadio del sonno, i pazienti si sentono più riposati al mattino. Migliorare il sonno è anche vantaggioso per i pazienti che hanno la fibromialgia.
I rilassanti muscolari come la tizanidina sono prescritti nel trattamento delle cefalee tensive.
Diazepam e carisoprodol non sono raccomandati per gli adulti anziani, le donne incinte, o le persone che soffrono di depressione o per quelli con una storia di dipendenza da droga o alcol.
MeccanismoModifica
A causa del rafforzamento dell’inibizione nel SNC, la maggior parte degli agenti spasmolitici hanno gli effetti collaterali di sedazione e sonnolenza e possono causare dipendenza con l’uso a lungo termine. Molti di questi agenti hanno anche un potenziale di abuso, e la loro prescrizione è strettamente controllata.
Le benzodiazepine, come il diazepam, interagiscono con il recettore GABAA nel sistema nervoso centrale. Mentre può essere usato in pazienti con spasmi muscolari di quasi qualsiasi origine, produce sedazione nella maggior parte degli individui alle dosi richieste per ridurre il tono muscolare.
Baclofen è considerato efficace almeno quanto il diazepam nel ridurre la spasticità, e causa molta meno sedazione. Agisce come un agonista GABA ai recettori GABAB nel cervello e nel midollo spinale, con conseguente iperpolarizzazione dei neuroni che esprimono questo recettore, molto probabilmente a causa di un aumento della conduttanza degli ioni di potassio. Baclofen inibisce anche la funzione neurale in modo presinaptico, riducendo l’afflusso di ioni calcio e quindi riducendo il rilascio di neurotrasmettitori eccitatori sia nel cervello che nel midollo spinale. Può anche ridurre il dolore nei pazienti inibendo il rilascio della sostanza P nel midollo spinale.
Clonidina e altri composti imidazoline hanno anche dimostrato di ridurre gli spasmi muscolari grazie alla loro attività sul sistema nervoso centrale. La tizanidina è forse l’analogo della clonidina più studiato, ed è un agonista dei recettori α2-adrenergici, ma riduce la spasticità a dosi che provocano un’ipotensione significativamente minore della clonidina. Studi neurofisiologici mostrano che deprime il feedback eccitatorio dai muscoli che normalmente aumenterebbero il tono muscolare, minimizzando quindi la spasticità. Inoltre, diversi studi clinici indicano che la tizanidina ha un’efficacia simile ad altri agenti spasmolitici, come il diazepam e il baclofen, con un diverso spettro di effetti avversi.
Il dantrolene, derivato dell’idantoina, è un agente spasmolitico con un meccanismo unico di azione al di fuori del SNC. Riduce la forza del muscolo scheletrico inibendo l’accoppiamento eccitazione-contrazione nella fibra muscolare. Nella contrazione muscolare normale, il calcio viene rilasciato dal reticolo sarcoplasmatico attraverso il canale del recettore della rianodina, che provoca l’interazione generatrice di tensione di actina e miosina. Il dantrolene interferisce con il rilascio del calcio legandosi al recettore della rianodina e bloccando il ligando endogeno rianodina per inibizione competitiva. Il muscolo che si contrae più rapidamente è più sensibile al dantrolene rispetto al muscolo che si contrae lentamente, anche se il muscolo cardiaco e il muscolo liscio sono depressi solo leggermente, molto probabilmente perché il rilascio di calcio dal loro reticolo sarcoplasmatico coinvolge un processo leggermente diverso. I principali effetti avversi del dantrolene includono debolezza muscolare generale, sedazione e occasionalmente epatite.
Altri comuni agenti spasmolitici includono: metocarbamolo, carisoprodolo, clorzoxazone, ciclobenzaprina, gabapentin, metaxalone e orfenadrina.