Introduzione
La rosacea papulopustolosa (PPR) è una malattia infiammatoria cronica caratterizzata da eritema facciale con papule e/o pustole localizzate preferenzialmente sul viso.
Tradizionalmente, è stata trattata con tetracicline orali (principalmente doxiciclina) e antibiotici topici, come il metronidazolo.1 Negli ultimi anni è diventato disponibile un numero crescente di trattamenti, tra cui l’isotretinoina orale2 e farmaci antiparassitari come l’ivermectina, che possono essere somministrati per via topica3 o orale.4 Nella pratica clinica, tuttavia, c’è un numero considerevole di casi difficili che non rispondono a questi trattamenti convenzionali. L’azitromicina, un antibiotico macrolide, ha dimostrato di essere un trattamento sicuro ed efficace per la PPR.5 Abbiamo progettato uno studio per valutare l’uso dell’azitromicina per trattare la PPR che non ha risposto al trattamento convenzionale nel nostro ospedale.6
Materiale e metodiDesign
Abbiamo condotto uno studio pilota prospettico su 16 pazienti con PPR tra marzo 2016 e settembre 2017.
Criteri di inclusione ed esclusione
Abbiamo incluso pazienti con PPR che avevano ricevuto un trattamento convenzionale con doxiciclina 100 mg compresse ogni 24 ore e metronidazolo 0.75% gel topico ogni 24 ore per 84 giorni e che avevano 1) sperimentato un deterioramento clinico (un aumento del numero di lesioni infiammatorie) come risultato di questo trattamento o 2) sperimentato una recidiva precoce (ritorno delle lesioni entro 8 settimane dal completamento del trattamento) nonostante una riduzione del numero delle lesioni durante il trattamento.
I pazienti con una storia nota di malattia cardiaca sono stati esclusi.
Tutti i pazienti sono stati informati in dettaglio sull’azitromicina orale e sui trattamenti alternativi e sulle condizioni dello studio. Il consenso scritto è stato ottenuto in tutti i casi. La PPR è stata classificata secondo 4 livelli di gravità clinica progressiva7 (tabella 1).
Fasi cliniche della rosacea papulopustolosaaa
| Fase clinica | Segni clinici |
|---|---|
| I | Eritema facciale con assenza di papule e pustole |
| II | Eritema facciale con 1-12 papule e/o pustole |
| III | Eritema facciale con > 20 papule e/o pustole |
| IV | Facciale eritema facciale con papule e/o pustole ed edema solido persistente (malattia di Morbihan) |
Adattato da Fernandez-Obregon.7
Ai pazienti è stata somministrata azitromicina 500mg compresse per 12 settimane seguendo il regime di trattamento proposto da Bakar et al.8500mg/d per 3 giorni consecutivi a settimana per un mese, seguito da 250mg/d (mezza compressa da 500-mg) per 3 giorni consecutivi a settimana per un altro mese, seguito da 500mg una volta a settimana per un altro mese (durata totale del trattamento: 12 settimane).
Follow-up
I pazienti sono stati programmati per 2 visite principali per controllare l’efficacia a breve termine dell’azitromicina orale e una serie di visite successive per controllare l’efficacia a lungo termine. Alla visita di base (visita 1), dopo che i pazienti avevano dato il loro consenso informato a partecipare allo studio, è stata valutata la gravità della loro PPR e sono stati iniziati al corso di 12 settimane stabilito di azitromicina orale. La seconda visita ha avuto luogo 8 settimane dopo la fine del trattamento. In questa visita, la risposta clinica è stata classificata su una scala a 3 punti7 in base al miglioramento rispetto al basale (Tabella 2). Sono stati registrati anche gli effetti avversi e il modo in cui i pazienti hanno valutato il loro miglioramento (lieve, moderato o marcato). La tabella 3 riassume i dati demografici dei pazienti e la risposta al trattamento convenzionale e all’azitromicina orale. Le visite successive per valutare l’efficacia a lungo termine dell’azitromicina si sono svolte ogni 12 settimane. I risultati della valutazione (recidiva delle lesioni infiammatorie, numero di settimane senza lesioni infiammatorie e risposta alla reintroduzione con azitromicina orale nei pazienti che hanno sperimentato la recidiva) sono riassunti nella tabella 4.
Livelli di risposta clinica al trattamento con azitromicina orale in pazienti con rosacea papulopustolosa
| Livello di risposta clinica | Segni clinici |
|---|---|
| + | Riduzione dell’eritema facciale senza cambiamenti nel numero di papule e/o pustole |
| ++ | Marked reduction in facial erythema and significant reduction in the number of papules and/or pustules |
| +++ | Lieve o nessun eritema facciale residuo con completa scomparsa di papule e pustole |
Adattato da Fernandez-Obregon.7
Caratteristiche demografiche, risposta al trattamento convenzionale, e cambiamenti nello stadio clinico in pazienti con rosacea papulopustulare trattati con azitromicina orale.
| Paziente | Sesso | Età, y | Risposta al trattamento convenzionale | Stadio clinico alla settimana 0 | Risposta clinica 8 settimane dopo il completamento della terapia con azitromicina orale | Effetti avversi Effetti avversi dell’azitromicina | Miglioramento complessivo secondo il paziente | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Donna | 47 | Ricorrenza precoce | II | +++ | No | Marked | |
| 2 | Donna | 54 | Peggioramento clinico | III | +++ | No | Marked | |
| 3 | Donna | 50 | Malattia clinica | III | +++ | Epigastralgia | Marcato | |
| 4 | Donna | 45 | Peggioramento clinico | II | +++ | No | Segnalato | |
| 5 | Uomo | 47 | Ricorrenza precoce | III | +++ | No | Marked | |
| 6 | Donna | 43 | Ricorrenza precoce | II | +++ | No | Marked | |
| 7 | Uomo | 37 | Ricorrenza precoce | II | +++ | No | Marked | |
| 8 | Man | 52 | Ricorrenza precoce | II | +++ | No | Marked | |
| 9 | Donna | 25 | Ricorrenza precoce | II | ++ | Diarrea | Moderata | |
| 10 | Uomo | 82 | Ricorrenza precoce | III | ++ | No | Moderato | |
| 11 | Uomo | 43 | Ricorrenza precoce | II | +++ | No | Marcato | |
| 12 | Donna | 66 | Peggioramento clinico | III | +++ | No | Marcato | |
| 13 | Donna | 37 | Peggioramento clinico | III | +++ | No | Marked | |
| 14 | Uomo | 39 | Ricorrenza precoce | II | +++ | No | Marked | |
| 15 | Donna | 44 | Ricorrenza precoce | II | +++ | No | Marked | |
| 16 | Uomo | 44 | Clinica deterioramento | IV | +++ | No | Marked |
Risultati clinici a lungo termine in pazienti con rosacea papulopustulare dopo il trattamento con azitromicina orale.
| Paziente | Ricorrenza delle lesioni infiammatorie | No. di settimane senza lesioni infiammatorie | Risposta alla reintroduzione di azitromicina orale |
|---|---|---|---|
| 1 | No | 95 | – |
| 2 | No | 68 | – |
| 3 | No | 40 | – |
| 4 | Sì | 32 | Sì |
| 5 | Sì | 27 | Sì |
| 6 | No | 28 | – |
| 7 | No | 36 | – |
| 8 | No | 20 | – |
| 9 | No | 20 | – |
| 10 | No | 32 | – |
| 11 | No | 30 | – |
| 12 | No | 17 | – |
| 13 | No | 16 | – |
| 14 | No | 28 | – |
| 15 | No | 24 | – |
| 16 | No | 16 | – |
Risultati
Sedici pazienti (9 donne e 7 uomini) con un’età media di 47 anni (range, 25-82 anni) sono stati inclusi. Il trattamento convenzionale della PPR aveva portato a un deterioramento clinico in 6 casi (Fig. 1A e Fig. 2A). I restanti 10 pazienti avevano mostrato un miglioramento iniziale, ma le lesioni sono tornate entro 8 settimane dall’interruzione del trattamento.
A, Aumento del numero di papule e pustole durante il trattamento convenzionale. B, Aspetto 8 settimane dopo aver finito il trattamento con azitromicina orale.
A, deterioramento clinico dopo il trattamento con doxiciclina orale. B, risoluzione completa delle lesioni infiammatorie, con solo eritema residuo, dopo il trattamento con azitromicina orale.
I livelli individuali di risposta clinica a 8 settimane sono mostrati nella tabella 3. Tutti i 16 pazienti sono migliorati dopo il trattamento con azitromicina orale. Alla visita iniziale, 9 pazienti avevano la malattia allo stadio II, 6 pazienti avevano la malattia allo stadio III (Fig. 1A e 2A), e 1 paziente aveva la malattia allo stadio IV. Alla seconda visita, 8 settimane dopo la fine del trattamento, 14 pazienti (87,5%) hanno mostrato un lieve o nessun eritema residuo e la completa scomparsa delle papule e/o pustole (+++) (Fig. 1B e 2B). Gli altri 2 pazienti hanno mostrato una marcata riduzione dell’eritema facciale e una significativa riduzione del numero di papule e/o pustole (++).
Nessuno dei pazienti ha descritto il proprio miglioramento come lieve. Quattordici pazienti (87,5%) hanno ritenuto di aver subito un miglioramento marcato, mentre 2 (12,5%) hanno ritenuto di aver subito un miglioramento moderato.
Nessuna nuova lesione infiammatoria (papule o pustole) è stata osservata alla visita di controllo 8 settimane dopo il completamento del trattamento in 14 pazienti (87,5%). La reintroduzione dell’azitromicina orale nei 2 pazienti che hanno avuto una recidiva ha risolto le lesioni in entrambi i casi (tabella 4).
Due pazienti (12,5%) hanno riportato effetti gastrointestinali avversi, ma questi non hanno portato alla sospensione del trattamento.
Discussione
L’azitromicina è un antibiotico macrolide che è stato in uso dagli anni 80. Si tratta di un antibiotico largamente utilizzato per trattare una serie di infezioni, tra cui bronchiti, polmoniti, otiti e infezioni trasmesse per via sessuale.
Demodex folliculorum,9Chlamydia pneumoniae,10Helicobacter pylori,11 e la crescita eccessiva di batteri intestinali sono stati tutti implicati nell’eziologia e patogenesi della rosacea.12 Lo stress ambientale può anche dare origine alla sovrapproduzione di specie reattive dell’ossigeno, attivando la cascata infiammatoria.13,14 L’azitromicina sembra avere proprietà antinfiammatorie oltre che antibiotiche,15 poiché blocca la formazione di specie reattive dell’ossigeno, spiegando la sua utilità nel trattamento della PPR.16,17
Anche se la raccomandazione di usare l’azitromicina nel trattamento della PPR si basa su prove di livello B, rispetto al livello A della doxiciclina,1,18 l’azitromicina ha dimostrato di essere efficace quanto la doxiciclina in questo contesto,5 e come tale può essere un’opzione utile per i pazienti che sperimentano effetti avversi o che non rispondono al trattamento convenzionale.19 È anche importante notare che c’è un numero sostanziale di pazienti che sperimentano un deterioramento clinico durante il trattamento convenzionale,6 probabilmente a causa della resistenza acquisita alle tetracicline.20 Tutti i pazienti del nostro studio avevano ricevuto un trattamento convenzionale prima di essere trattati con l’azitromicina; il 37,5% aveva sperimentato un peggioramento della loro PPR durante il trattamento mentre il restante 62,5% aveva sperimentato una recidiva precoce (comparsa di nuove lesioni infiammatorie nelle 8 settimane dopo aver interrotto il trattamento). L’azitromicina si è rivelata un trattamento molto efficace per la PPR in studi di casi isolati6,21,22 e in serie.7,8,23,24 Nella nostra serie, 8 settimane dopo aver terminato l’azitromicina, l’87,5% dei pazienti aveva solo un debole o nessun eritema facciale e le loro papule e pustole erano completamente scomparse. Il restante 12,5% ha sperimentato una marcata riduzione del rossore facciale e una significativa riduzione del numero di papule e/o pustole. La nostra serie comprendeva un uomo di 44 anni che aveva avuto un edema facciale solido persistente (malattia di Morbihan) per 10 anni che era stato trattato con doxiciclina orale,25 isotretinoina orale,26 e ivermectina orale.4 Il resto della sua storia era irrilevante. Le sue manifestazioni erano peggiorate con tutti e 3 i trattamenti, ma l’uso dell’azitromicina orale ha portato alla completa scomparsa del gonfiore del sopracciglio e delle lesioni infiammatorie. Solo 2 pazienti (12,5%) hanno sperimentato la recidiva delle lesioni infiammatorie (papule e/o pustole) nel follow-up a lungo termine ed entrambi hanno risposto alla reintroduzione dell’azitromicina orale.
È importante ricordare che le tetracicline sono controindicate nelle donne in gravidanza. L’azitromicina è un farmaco di categoria B per la gravidanza secondo la US Food and Drug Administration e ha ottenuto risultati clinici soddisfacenti, senza effetti avversi, in donne incinte con PPR.27
L’azitromicina offre vantaggi farmacocinetici rispetto ai trattamenti convenzionali per il trattamento della rosacea, incluso un rapido assorbimento da parte delle cellule e concentrazioni sostenute nei tessuti.28 Questi vantaggi riducono la frequenza di somministrazione e quindi aumentano le possibilità di aderenza al trattamento.6 L’azitromicina ha anche un tasso inferiore di effetti avversi rispetto alle tetracicline,29 sebbene la doxiciclina a basso dosaggio (40mg/24h) abbia un’efficacia simile alla doxiciclina a dosaggio standard (100mg/24h), oltre a minori effetti avversi.18 È importante conoscere il potenziale proaritmogeno dell’azitromicina, poiché il farmaco è stato collegato al prolungamento dell’intervallo QT. In 1 studio, l’uso dell’azitromicina per trattare infezioni diverse dalla PPR per 5 giorni consecutivi in pazienti con un alto rischio cardiovascolare al basale è stato associato a un piccolo aumento delle morti cardiovascolari.30 Rispetto all’amoxicillina, la terapia con azitromicina per 5 giorni è stata stimata causare 47 decessi cardiovascolari aggiuntivi per ogni milione di cicli di trattamento; la cifra corrispondente per i pazienti con un alto rischio di malattia cardiovascolare era di 245.30 Una recente meta-analisi di studi osservazionali non ha trovato che la terapia antibiotica con azitromicina per oltre 5 giorni fosse associata ad un aumento del rischio di morte nella popolazione più giovane (hazard ratio , 0.95; 95% CI, 0,66-1,09), anche se un aumento del rischio è stato osservato nella popolazione più anziana (HR, 1,64; 95% CI, 1,23-2,19).31 Sembrerebbe quindi consigliabile utilizzare trattamenti diversi dall’azitromicina in pazienti anziani con PPR o in pazienti con malattie cardiache note, poiché potrebbero essere più suscettibili agli effetti aritmogeni del farmaco. Nessuno dei pazienti del nostro studio aveva una malattia cardiaca nota (tabella 3). Due avevano più di 65 anni e nessuno di loro ha sviluppato effetti cardiovascolari avversi. Gli unici effetti avversi riportati nel gruppo sono stati disturbi gastrointestinali (epigastralgia e diarrea in 2 pazienti). In entrambi i casi, gli effetti erano lievi, si sono risolti spontaneamente e non hanno portato all’interruzione del trattamento.
Ci sono una serie di studi molto interessanti che analizzano il possibile legame tra il trattamento macrolide a lungo termine e la resistenza batterica nel campo della pneumologia, dove l’azitromicina, grazie alle sue proprietà antinfiammatorie, immunomodulanti e antibatteriche, è stata associata a una ridotta frequenza delle esacerbazioni, un ridotto volume dell’espettorato e una migliore funzione polmonare.32 Anche se abbiamo usato il regime di trattamento proposto da Bakar et al.8 (500mg/d 3 giorni a settimana per un mese seguito da 250mg/d 3 giorni a settimana per un mese, e infine 500mg/d una volta a settimana per un mese (totale di 3 mesi), sono stati descritti regimi più lunghi per l’azitromicina in pazienti con bronchiectasie (250 o 500mg/d 3 o 7 volte a settimana per 6-12 mesi).32 Batteri commensali resistenti ai macrolidi che possono essere trasmessi nella comunità (ad es, streptococchi orofaringei) sono stati rilevati in pazienti con bronchiectasie. I pazienti trattati con azitromicina per 5-12 mesi sono stati trovati ad avere una maggiore proporzione di Streptococcus pneumoniae resistente ai macrolidi, anche se non sembra esserci un rischio di trasmissione domestica in questi casi. Infine, ci sono state segnalazioni di resistenza all’azitromicina in ceppi isolati di S pneumoniae dopo 6 mesi di trattamento. Sono necessari ulteriori studi per comprendere il significato clinico, ancora poco chiaro, dell’aumento della resistenza batterica nella terapia a lungo termine con azitromicina.32
Il nostro studio ha alcune limitazioni, compreso il fatto che non abbiamo calcolato in anticipo la dimensione del campione, non abbiamo usato un gruppo comparativo, né abbiamo eseguito studi microbiologici o istologici delle lesioni infiammatorie.
Conclusioni
Anche se sono necessari più studi randomizzati controllati per confrontare l’azitromicina orale e la doxiciclina, l’azitromicina ha dimostrato di essere un trattamento efficace a breve e lungo termine per la PPR. Inoltre, ha un buon profilo di sicurezza e può quindi essere considerata un’alternativa per il trattamento della PPR refrattaria.
Conflitti di interesse
Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.