La sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS), nota anche come sindrome di Hughes, è un disordine trombotico autoimmune acquisito caratterizzato da trombosi venosa e/o arteriosa o complicazioni ostetriche.

Anche se l’esatta fisiopatologia non è nota, si pensa che gli anticorpi antifosfolipidi attivino le cellule endoteliali, i monociti e le piastrine con conseguente aumento della sintesi del fattore tissutale e del trombossano A2 causando la trombosi nel letto vascolare. L’attivazione del complemento è sempre più riconosciuta come un ruolo importante in questo disturbo.

Per soddisfare i criteri dell’APS un paziente deve avere prove cliniche e di laboratorio della malattia. I criteri di Sapporo, sviluppati per aiutare i clinici e i ricercatori a fare questa diagnosi, sono stati recentemente aggiornati come segue:

• Trombosi vascolare:

  Uno o più episodi clinici di trombosi arteriosa, venosa o di piccoli vasi in qualsiasi tessuto o organo. La trombosi deve essere supportata da risultati radiografici o istopatologici oggettivi e definitivi.

• Morbidità in gravidanza (una delle seguenti):

  Una o più morti inspiegabili di un feto morfologicamente normale alla o oltre la decima settimana di gestazione.

  Una o più nascite premature di un neonato morfologicamente normale prima della 34a settimana di gestazione a causa di eclampsia, preeclampsia grave o caratteristiche riconosciute di insufficienza placentare.

  Tre o più aborti spontanei consecutivi inspiegabili prima della 10a settimana di gestazione, con esclusione di anomalie anatomiche o ormonali materne e anomalie cromosomiche dei genitori.

• Lupus anticoagulante presente nel plasma in due o più occasioni a distanza di almeno 12 settimane. Quando possibile il test dovrebbe essere fatto senza anticoagulazione a causa della possibilità di risultati falsi positivi e falsi negativi.

• Anticorpo anticardiolipina (immunoglobulina G (IgG) e/o immunoglobulina M (IgM) isotipo) nel siero o nel plasma, presente in titoli medi o alti (maggiori di 40 unità di fosfolipidi IgG o IgM, o 99° centile) in due o più occasioni ad almeno 12 settimane di distanza, misurato con un test di immunoassorbimento enzimatico standardizzato (ELISA).

• Anticorpo anti-β2 glicoproteina I (isotipo IgG e/o IgM) presente a titolo medio o alto (maggiore di 40 unità fosfolipidiche IgG o IgM, o maggiore del 99° centile) nel siero o nel plasma, presente in due o più occasioni ad almeno 12 settimane di distanza, misurato con un ELISA standardizzato.

• L’attività della malattia tende a correlarsi al titolo anticorpale e l’isotipo IgG è generalmente più comunemente associato ad eventi clinici rispetto all’IgM.

I sintomi possono verificarsi in tutti i sistemi d’organo. Un paziente “tipico” con APS è una giovane donna in età fertile con una prima tromboembolia venosa (TEV) non provocata o ricorrente. La trombosi venosa è la presentazione più comune della malattia, compresa la trombosi venosa profonda (DVT) e l’embolia polmonare (PE), ma si verificano anche trombosi della vena mesenterica, della vena renale, della retina, della vena epatica, della vena surrenale o della vena cerebrale.

I pazienti con APS possono avere trombosi arteriose tra cui ictus o attacco ischemico transitorio (TIA), gangrena digitale, trombosi dell’arteria retinica e infarto miocardico. Le complicazioni ostetriche sono descritte in dettaglio nella sezione precedente.

Altri risultati comuni nell’APS includono livedo reticularis, trombocitopenia, anemia emolitica e malattia della valvola cardiaca (valvulopatia di Libman Sacks). Manifestazioni meno comuni includono nefropatia, osteonecrosi, convulsioni, demenza vascolare, ipertensione polmonare, cardiomiopatia ed emorragia surrenale.

La trombosi durante l’anticoagulazione avviene più comunemente nei pazienti con APS rispetto a quelli senza il disturbo. Così dovrebbe essere sospettato in qualsiasi paziente con trombosi arteriosa o venosa nonostante l’anticoagulazione terapeutica. In alcuni pazienti questo può essere dovuto al rapporto internazionale normalizzato (INR) che sovrastima l’effetto della terapia con warfarin come risultato degli anticorpi che interferiscono con i risultati del test (vedi sezione D/E).

L’APS catastrofica (CAPS) è una forma pericolosa di questa malattia con una presentazione clinica distinta che coinvolge la trombosi dei piccoli vasi che può portare o presentare un’insufficienza multiorgano. In contrasto con l’APS, solo circa il 20% dei pazienti CAPS ha una grande trombosi venosa o arteriosa. Meno dell’1% dei pazienti APS sviluppano CAPS, ma la mortalità è alta per quelli che lo fanno; la mortalità in precedenza si avvicinava al 50%, ma è migliorata al 30% con una terapia più aggressiva.

CAPS è definita come trombosi in tre o più organi che si sviluppano in meno di una settimana, microtrombosi in almeno un organo e positività aPL persistente. Se 3 su 4 di questi sono presenti, il paziente può essere classificato come probabile CAPS. Il coinvolgimento renale, polmonare, cardiaco, cerebrale e dermatologico è comune. I precursori includono infezioni, sospensione dell’anticoagulazione e procedure chirurgiche.

La CAPS colpisce principalmente le giovani donne in età fertile. La grande maggioranza dei pazienti si presenta prima dei 50 anni. Quelli con APS oltre i 50 anni tendono ad essere maschi e presentano una trombosi arteriosa (incidente cerebrovascolare o malattia coronarica). Mentre il 30% dei pazienti con lupus svilupperà la sindrome, il 50% dei pazienti con APS ha una malattia primaria non associata al lupus eritematoso sistemico (SLE).

I seguenti modelli dovrebbero far sorgere il sospetto di APS:

• Pazienti con meno di 50 anni che presentano TEV o ictus.

• Trombosi ricorrente nonostante l’anticoagulazione.

• Storia di trombosi arteriosa e venosa.

• Trombosi in siti insoliti.

• Trombosi in pazienti con SLE.

• Trombosi in pazienti con Raynaud o livedo reticularis.

• Perdita fetale dopo 10 settimane o aborti spontanei multipli consecutivi.

• Trombosi in più organi ed evidenza di insufficienza multiorgano (APS catastrofica) particolarmente in pazienti con una storia di APS che hanno recentemente interrotto l’anticoagulazione, hanno subito un intervento chirurgico o hanno un’infezione concomitante.

L’APS è una sindrome proteiforme poiché può interessare qualsiasi letto vascolare ed è comunemente associata ad anomalie ematologiche e dermatologiche. È utile pensare alla diagnosi differenziale nel contesto della presentazione:

• Trombosi e trombocitopenia – considerare la coagulazione intravascolare disseminata (DIC), la trombocitopenia indotta da eparina (HIT), o la porpora trombotica trombocitopenica (TTP). L’infezione concomitante o la sepsi con coagulopatia aiuta a differenziare dalla CID; l’esposizione recente all’eparina e la tempistica appropriata della trombocitopenia possono favorire la HIT.

• Trombosi arteriosa e venosa – considerare malignità, disturbi mieloproliferativi, malattia falciforme, iperomocisteinemia, vasculite e trombosi venosa con embolia paradossa.

• Trombosi e ulcere aftose – sindrome di Behçet o malattia infiammatoria intestinale.

• Trombosi ricorrente nonostante l’anticoagulazione – cancro; HIT o deficit di antitrombina (se eparina recente/corrente); deficit di proteina C o S (se recente reinizializzazione di warfarin senza ponte); malignità o sindrome di Trousseau; e non aderenza ai farmaci.

• Trombosi in sede insolita – disturbi mieloproliferativi, malattia infiammatoria intestinale, sindrome nefrosica (trombosi della vena renale), emoglobinuria parossistica notturna (PNH), e malignità.

Indicatori diagnostici all’esame fisico includono livedo reticularis, Raynaud, risultati coerenti con il LES (eruzione malare, ulcere aftose, artrite, fotosensibilità, alopecia), ulcerazioni alle gambe, vene varicose o segni di stasi venosa, segni di DVT/PE, polmonite forte 2 (P2), murmure rigurgitante, gangrena digitale, dolore addominale o ascite (trombosi della vena mesenterica o eparina).

La presenza di trombosi venosa o arteriosa deve essere confermata radiograficamente; nelle pazienti con aborto spontaneo ricorrente consecutivo inspiegabile, si deve cercare di escludere anomalie anatomiche o ormonali materne e cause cromosomiche paterne e materne. Se la biopsia è perseguita, la trombosi deve essere presente senza infiammazione sostanziale della parete del vaso.

Per soddisfare i criteri per l’APS ci deve essere evidenza di laboratorio della malattia su almeno due test, almeno 12 settimane di distanza. ELISA per anticorpi anticardiolipina IgG e IgM e beta 2 glicoproteina IgG e IgM devono essere inviati così come almeno un test per il lupus anticoagulante (LA). Mentre il tempo di tromboplastina parziale (PTT) può essere prolungato nei pazienti con lupus anticoagulante, non dovrebbe essere usato come test di screening per il LA. Oltre il 30% dei pazienti APS hanno un PTT normale.

È necessario prestare attenzione quando si interpretano i risultati di questi test. Nel contesto di una trombosi acuta, l’anticoagulazione o i test per le infezioni acute possono essere inaffidabili. È stato riportato che l’anticoagulazione causa sia falsi positivi che falsi negativi per il LA. C’è qualche suggerimento che la trombosi acuta può causare l’elevazione degli anticorpi anticardiolipina pure, anche se questo non è stato ampiamente dimostrato in letteratura.

Idealmente i test LA dovrebbero essere inviati prima dell’inizio dell’anticoagulazione e i test anticorpali fatti fuori dal contesto della trombosi acuta. Tuttavia, nei casi in cui questo disturbo è fortemente sospettato, i test non dovrebbero essere ritardati. Fino al 5% degli adulti sani avrà anticorpi antifosfolipidi. La LA è più fortemente associata alla vera malattia rispetto agli anticorpi. Tra gli anticorpi, le IgG sono più fortemente associate ai sintomi clinici rispetto alle IgM, e titoli più alti sono correlati alla gravità della malattia. I pazienti che hanno una “tripla positività” per LA, anticorpi anticardiolipina e anticorpi beta-2 glicoproteina sono a maggior rischio.

Se uno qualsiasi dei test è anormale dovrebbe essere ripetuto dopo un minimo di 12 settimane per confermare la positività persistente. Questo include i risultati dei test che sono leggermente anormali ma non soddisfano i criteri per la diagnosi di APS.

Nei casi di sospetta APS catastrofica, i titoli degli anticorpi antifosfolipidi possono aiutare a dirigere l’immunoterapia.

Si dovrebbero prendere in considerazione altri studi per escludere altri disturbi che sono tipicamente sulla differenziale se clinicamente appropriato.

Vedi sopra.

Le complicazioni trombotiche dell’APS dovrebbero essere confermate con studi radiografici appropriati. La biopsia delle lesioni dermatologiche può essere utile.

N/A

Il cardine del trattamento nell’APS è l’anticoagulazione, che dopo un esame approfondito delle controindicazioni assolute, dovrebbe essere iniziata immediatamente per i pazienti con malattia venosa o arteriosa.

La terapia iniziale dovrebbe essere con eparina o eparina a basso peso molecolare (LMWH), passando al warfarin con un obiettivo INR di 2-3. Mentre la letteratura non supporta un obiettivo INR più alto per tutti i pazienti con APS, ci sono alcune eccezioni.

Una recente revisione sistematica ha trovato alti tassi di eventi ricorrenti nei pazienti APS con malattia arteriosa o trombosi ricorrente quando l’INR era 2-3 ma non quando l’INR era 3-4. Così molti esperti raccomandano questo obiettivo INR più alto per i pazienti APS con trombosi arteriose o ricorrenti e INR 2-3 per i pazienti con primo tromboemblismo venoso. Tuttavia, le recenti linee guida dell’American College of Chest Physicians raccomandano l’obiettivo INR 2-3 per i pazienti con trombosi venosa o arteriosa (raccomandazione di grado 2B).

Il trattamento dell’APS ostetrica esula dallo scopo di questa revisione.

L’APS catastrofica viene trattata con anticoagulazione e con una terapia immunosoppressiva come steroidi ad alte dosi, plasmaferesi e immunoglobulina per via endovenosa (IV).

Vedi sopra.

La complicazione più pericolosa dell’anticoagulazione è il sanguinamento, e il sito con la più alta mortalità è l’emorragia intracranica. L’esame neurologico deve essere seguito attentamente su tutti i pazienti che iniziano l’anticoagulazione a dose piena. Il medico deve cercare quotidianamente segni di emorragia, ricordandosi di guardare l’addome e la schiena per segni di emorragia retroperitoneale e alle estremità per emorragie intramuscolari spontanee.

Il monitoraggio anticoagulante dipende dall’agente selezionato per il trattamento: INR per il warfarin prelevato giornalmente, PTT per l’eparina prelevato ogni 6 ore fino a quando è stabile, poi giornalmente, e livelli anti-Xa per LMWH se il paziente ha una funzione renale compromessa o è molto basso o molto alto peso.

La conta delle piastrine deve essere monitorata giornalmente per HIT e l’emoglobina/ematocrito (Hgb/Hct) per segni di sanguinamento. La funzione renale deve essere monitorata se è compromessa o a rischio di cambiamento (recente esposizione al contrasto in pazienti ad alto rischio) o se il paziente è su LMWH, come la dose può essere necessario regolare o essere sostituito con eparina non frazionata.

I pazienti con APS e trombosi venosa sono in genere trattati con anticoagulazione a tempo indeterminato a causa dell’alto rischio di recidiva se l’anticoagulazione viene interrotta. I tassi di recidiva al di fuori dell’anticoagulazione sono riportati fino al 20-30% all’anno.

Come l’INR può sovrastimare l’effetto anticoagulante del warfarin (gli anticorpi possono causare un falso aumento dell’INR) l’affidabilità dell’INR deve essere stabilita. Questo viene fatto misurando i livelli del fattore X o del fattore II cromogenico simultaneamente all’INR. Se questi valori non sono correlati (un INR di 3 corrisponde approssimativamente a un livello di fattore X del 40%, mentre un INR di 2 corrisponde a un livello di fattore X del 20%), allora il monitoraggio dell’INR dovrebbe essere abbandonato e si dovrebbero invece seguire i livelli del fattore cromogenico. Se questo tipo di monitoraggio non è disponibile, si può considerare l’anticoagulazione parenterale a lungo termine. Sebbene siano in corso studi a partire da questo aggiornamento, nessuno dei nuovi anticoagulanti orali ad azione diretta, compresi dabigatran, rivaroxaban, apixaban o edoxaban sono stati ben valutati nei pazienti con APS, e non dovrebbero essere usati in questo disturbo.

Alcuni esperti scelgono di usare l’aspirina o il clopidogrel invece del warfarin per la prevenzione secondaria dell’ictus non cardioembolico nei pazienti con APS sulla base dei risultati di uno studio prospettico che non ha mostrato alcun beneficio del warfarin sull’aspirina. Tuttavia, i criteri di Sapporo non sono stati utilizzati per definire APS in questo studio quindi c’è preoccupazione che i risultati di questo studio non sono applicabili ai veri pazienti APS.

Molti pazienti con APS avranno un PTT elevato al basale. Questo può rendere difficile la titolazione dell’eparina. LMWH è una scelta migliore in questi pazienti. Se questo non è possibile a causa dell’insufficienza renale o della necessità della capacità di invertire immediatamente il farmaco, si può usare l’eparina. Il livello di eparina dovrebbe essere usato per guidare il dosaggio piuttosto che il PTT.

N/A

La scelta dell’anticoagulante parenterale dovrebbe tenere conto della funzione renale. Poiché LMWH viene eliminato per via renale, l’eparina non frazionata è l’agente preferito se la clearance della creatinina (CrCL) è inferiore a 30 millilitri/minuto (ml/min).

Warfarin può essere difficile da monitorare nei pazienti con malattia epatica a causa dell’elevato INR di base. In questi pazienti la LMWH iniettabile a lungo termine può essere un’opzione migliore.

Nessun cambiamento nella gestione standard.

I pazienti con APS hanno una malattia aterosclerotica accelerata. Un trattamento aggressivo dovrebbe essere iniziato per l’iperlipidemia.

Nessun cambiamento nella gestione standard. La carenza di vitamina D dovrebbe essere trattata aggressivamente poiché l’ipovitaminosi D è stata associata all’APS, sebbene un’associazione causale non sia stata stabilita con certezza.

Nessun cambiamento nella gestione standard.

Nessun cambiamento nella gestione standard.

Nessun cambiamento nella gestione standard.

Nessun cambiamento nella gestione standard.

Nessun cambiamento nella gestione standard.

Nessun cambiamento nella gestione standard.

L’uscita dovrebbe rendere molto chiaro che il paziente è sotto anticoagulazione a dose piena in modo che le seguenti chiamate vengano registrate come “bandiere rosse” con il fornitore di copertura: mal di testa, ipertensione mal controllata, caduta, perdita di accesso IV per la flebo di eparina, cambiamento del livello di coscienza. I fornitori dovrebbero essere consapevoli del rischio di trombosi nonostante l’anticoagulazione e la rara progressione a CAPS.

La durata del soggiorno varia a seconda della presentazione.

Varia a seconda della presentazione.

Tutti i pazienti dimessi con anticoagulazione dovrebbero avere un follow-up stretto per il monitoraggio, non più di una settimana dopo la dimissione ma prima in molti casi. La segnalazione dettagliata al fornitore dell’anticoagulazione è fondamentale dato il farmaco ad alto rischio e gli alti tassi di complicazioni durante i periodi di transizione.

Idealmente il monitoraggio è fatto da una clinica di anticoagulazione dedicata. I pazienti con APS dovrebbero essere indirizzati a specialisti con esperienza nella gestione di questa condizione, compresi i consulenti di ematologia e reumatologia.

Come sopra.

Se il paziente viene dimesso con warfarin, un INR dovrebbe essere fatto il giorno della dimissione così come l’emocromo completo (CBC).

La visita iniziale dopo l’ospedale per il monitoraggio dell’anticoagulazione includerà una revisione dell’INR, dell’emocromo e della creatinina (se la funzione renale è compromessa).

Prima della dimissione il medico deve confermare che il paziente non è a rischio di caduta, è in grado di andare agli appuntamenti di follow-up e può somministrare le iniezioni (se necessario). Il mancato follow-up per il monitoraggio dell’anticoagulazione può avere effetti devastanti. Se il paziente è fragile, può essere indicato un consulto di fisioterapia. Se si pensa che il paziente sia a rischio di caduta, si dovrebbe considerare una valutazione della sicurezza domestica con rimozione degli ostacoli.

La riabilitazione a breve termine può essere considerata se il paziente è decondizionato. Il fornitore dovrebbe avere una soglia bassa per organizzare un’assistenza infermieristica a domicilio per l’insegnamento dei farmaci, data la complessità della somministrazione dell’anticoagulazione (LMWH) o la necessità di stasi alimentare (warfarin).

La SAPS è un disturbo trombotico acquisito che in genere si traduce nella raccomandazione di anticoagulazione a tempo indeterminato. L’anticoagulazione fornirà un’eccellente protezione dalle trombosi ricorrenti, a condizione che il farmaco sia assunto regolarmente e che il monitoraggio sia appropriato.

Se c’è una recidiva, tende ad essere nello stesso lato della circolazione della presentazione originale: i pazienti che presentano una tromboembolia venosa hanno una TEV ricorrente mentre quelli con trombosi nel lato arterioso della circolazione hanno eventi arteriosi.

L’insegnamento completo dell’anticoagulazione dovrebbe essere completato prima della dimissione, includendo:

• Segni e sintomi di trombosi ed emorragia.

• La necessità di informare immediatamente il proprio medico in caso di caduta grave, trauma cranico o nuovi farmaci.

• La necessità di una stretta aderenza ai farmaci e di un follow-up ad ogni appuntamento programmato per il monitoraggio dell’anticoagulazione.

• La necessità di avvisare i fornitori di anticoagulazione delle procedure pianificate che potrebbero richiedere l’interruzione della terapia anticoagulante.

• Importanza del controllo delle nascite per le pazienti donne in età fertile che sono in warfarin e l’importanza di cercare il contributo di ostetricia ad alto rischio se stanno considerando una gravidanza.

• Consiglio nutrizionale che sottolinea la stasi della dieta (non l’eliminazione dei vegetali).

Non ci sono misure di sicurezza fondamentali che si rivolgono specificamente all’APS, sebbene ci siano misure fondamentali per la prevenzione e il trattamento del TEV che si applicano ai pazienti APS. Queste includono misure per un’appropriata terapia di sovrapposizione durante l’inizio o la ripresa del warfarin per il TEV (i pazienti con warfarin dovrebbero ricevere una terapia di sovrapposizione con un anticoagulante parenterale per 24 ore dopo che l’INR raggiunge per la prima volta 2); un dosaggio appropriato del farmaco e il monitoraggio delle piastrine per i pazienti che ricevono eparina non frazionata per via endovenosa; e l’incidenza di TEV potenzialmente prevenibili acquisiti in ospedale.

Vedi il capitolo sulla consulenza.

Cohen, D. “Diagnosi e gestione della sindrome antifosfolipidica”. . vol. 340. 2010. pp. c2541

Giannakopoulos, B. “Come tratto la sindrome antifosfolipidica”. . vol. 114. 2009. pp. 2020-2030.

Erkan, D, Aguiar, CL, Andrade, D, Cohen, H, Cuadrado, MJ, Danowski, A. “14th International Congress on Antiphospholipid Antibodies: task force report on antiphospholipid syndrome treatment trends”. Autoimmunità recensioni. vol. 13. 2014. pp. 685-96.

Favaloro, E. “Test di laboratorio e identificazione degli anticorpi antifosfolipidi e della sindrome antifosfolipidica: Un potpourri di problemi, una complicazione di possibili soluzioni”. . vol. 34. 2008. pp. 389-409.

Giannakopoulos, B, Krilis, SA. “La patogenesi della sindrome antifosfolipidica”. The New England journal of medicine. vol. 368. 2013. pp. 1033-44.

Holbrook, A. “Evidence-based management of Anticoagulant Therapy”. . vol. 141. 2012. pp. e152s-e184s.

Lim, W. “Sindrome antifosfolipidica”. Ematologia Am Soc Hematol Educ Program. vol. 2013. 2013. pp. 675-803.

Miyakis, S, Lockshin, MD, Atsumi, T, Branch, DW, Brey, RL, Cervera, R. “Dichiarazione di consenso internazionale su un aggiornamento dei criteri di classificazione della sindrome antifosfolipidica definita (APS)”. Journal of thrombosis and haemostasis : JTH. vol. 4. 2006. pp. 295-306.

Sciascia, S, Lopez-Pedrera, C, Roccatello, D, Cuadrado, MJ. “Sindrome antifosfolipidica catastrofica (CAPS)”. Best Pract Res Clin Rheumatol. vol. 26. 2012. pp. 535-41.