Abstract

Obiettivo: Valutare l’accuratezza della tomografia a emissione di positroni integrata con 18F-fluoro-2-deossi-d-glucosio (FDG) e della tomografia computerizzata (PET/CT) nella stadiazione preoperatoria dei linfonodi intratoracici nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) e accertare il ruolo della stadiazione invasiva nella verifica dei risultati della tomografia a emissione di positroni (PET)/tomografia computerizzata (CT). Metodi: Studio retrospettivo, in una singola istituzione, su pazienti consecutivi con NSCLC sospetto o patologicamente provato, potenzialmente resecabile, sottoposti a scansione PET/CT integrata nello stesso centro PET. La stadiazione linfonodale è stata confermata patologicamente su campioni di tessuto ottenuti in mediastinoscopia e/o toracotomia. La valutazione statistica dei risultati PET/CT è stata eseguita su una base per paziente e per stazione linfonodale. Risultati: Un totale di 1001 stazioni nodali (723 mediastiniche, 148 ilari e 130 intrapolmonari) sono state valutate in 159 pazienti. I nodi erano positivi per la malignità in 48 (30,2%) su 159 pazienti (N1 = 17; N2 = 30; N3 = 1) e 71 (7,1%) su 1001 stazioni nodali (N1 = 24; N2 = 46; N3 = 1). All’analisi univariata, il coinvolgimento linfonodale era significativamente associato (p ≪ 0,05) alle seguenti caratteristiche del tumore primario: diametro crescente, valore massimo di uptake standardizzato >9, sede centrale e presenza di invasione vascolare. La PET/CT ha classificato correttamente la malattia in 128 pazienti su 159 (80,5%), l’overstaging si è verificato in nove pazienti (5,7%) e l’understaging in 22 pazienti (13,8%). La sensibilità complessiva, la specificità, i valori predittivi positivi e negativi e l’accuratezza della PET/CT per il rilevamento dei linfonodi metastatici sono stati del 54,2%, 91,9%, 74,3%, 82,3% e 80,5% su base individuale, e del 57,7%, 98,5%, 74,5%, 96,8% e 95,6% su base individuale. Per quanto riguarda la malattia N2/N3, l’accuratezza della PET/CT era dell’84,9% e del 95,3% su base paziente e su base stazione-nodale, rispettivamente. Per quanto riguarda le dimensioni dei linfonodi, la sensibilità della PET/CT nel rilevare il coinvolgimento maligno era del 32,4% (12/37) nei linfonodi ≪10 mm, e dell’85,3% (29/34) nei linfonodi ≥10 mm. Conclusioni: I nostri dati mostrano che la PET/CT integrata fornisce un’alta specificità ma una bassa sensibilità e accuratezza nella stadiazione nodale intratoracica dei pazienti con NSCLC e sottolineano la continua necessità di una stadiazione chirurgica.

1 Introduzione

Nei pazienti che presentano un carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localizzato e clinicamente resecabile, lo stato dei linfonodi intratoracici è il principale fattore prognostico e determina la gestione terapeutica.

Anche se la tomografia computerizzata (TC) è la modalità non invasiva più utilizzata per la valutazione delle caratteristiche del tumore primario (cioè,

Negli ultimi anni, la tomografia 18F-fluoro-2-deossi-d-glucosio (FDG) ad emissione di positroni e la tomografia computerizzata (PET/CT) integrate sono state ripetutamente segnalate per migliorare la stadiazione complessiva dei pazienti con NSCLC, consentendo l’acquisizione di dati funzionali e morfologici co-registrati e spazialmente corrispondenti. Tuttavia, risultati falsi positivi della PET/CT nella stadiazione linfonodale sono stati dimostrati in pazienti con malattie infiammatorie o infettive coesistenti, mentre, a causa della risoluzione spaziale ancora non ottimale, la scansione PET/CT può non essere in grado di identificare depositi metastatici in linfonodi di dimensioni normali. Di conseguenza, il dibattito continua sull’algoritmo di stadiazione linfonodale che combina la PET/CT integrata e le procedure invasive.

Lo scopo primario di questo studio è stato quello di indagare l’accuratezza della PET/CT integrata nella stadiazione preoperatoria dei linfonodi intratoracici in pazienti che presentano un NSCLC localizzato e clinicamente resecabile, utilizzando i risultati chirurgici e istologici come standard di riferimento. Il nostro obiettivo secondario era quello di accertare il ruolo delle procedure invasive di stadiazione nella verifica dei risultati della PET/CT integrata.

2 Pazienti e metodi

2.1 Popolazione di pazienti

Dall’agosto 2004 all’agosto 2007, 466 pazienti consecutivi sono stati sottoposti a chirurgia (mediastinoscopia, mediastinotomia anteriore e/o toracotomia) per NSCLC localizzato e clinicamente resecabile sospetto o patologicamente provato. Prima dell’intervento, 159 di questi pazienti (34,1%) sono stati sottoposti a una scansione PET/CT integrata eseguita nello stesso centro PET con lo stesso scanner integrato per completare la stadiazione della malattia e sono stati arruolati in questo studio. Oltre alla PET/CT integrata, tutti i pazienti arruolati sono stati sottoposti a un work-up diagnostico convenzionale, tra cui un’anamnesi e un esame fisico approfonditi, esami di laboratorio, spirometria, radiografia del torace, TAC cerebrale, toracica e dell’addome superiore con contrasto e broncoscopia. La PET/CT integrata è stata eseguita entro 3 settimane prima dell’intervento e tutti i pazienti hanno fornito il consenso informato scritto. Sono stati esclusi i pazienti che avevano eseguito la PET/CT altrove, che avevano ricevuto una chemioterapia di induzione e/o una radioterapia, e i pazienti con un tumore primario negativo alla PET/CT. I dati dei pazienti sono stati raccolti retrospettivamente e analizzati da un database elettronico compilato prospetticamente. Le principali caratteristiche cliniche e patologiche della popolazione in studio sono riassunte nella tabella 1.

2.2 PET/CT integrata

I pazienti sono stati invitati a digiunare per almeno 6 ore prima dell’esame ed è stato assicurato un livello di glucosio sierico inferiore a 160 mg dl-1. L’acquisizione delle immagini con uno scanner integrato PET/CT (Discovery ST; GE Medical systems) è stata eseguita 60 minuti dopo la somministrazione endovenosa di FDG (4,5-5,5 MBq kg-1). Dopo aver determinato il campo di imaging, è stata eseguita una scansione CT (140 kV, corrente del tubo 60 mA s-1) che è stata utilizzata sia per la localizzazione anatomica che per il calcolo della correzione dell’attenuazione. Poi, i dati PET sono stati acquisiti in modalità tridimensionale (3D) dalla base del cranio al pavimento pelvico in otto o nove posizioni del letto. Il tempo di acquisizione per la PET era di 3 minuti per posizione del letto. Sono stati ricostruiti set di dati coronali, sagittali e trasversali. Le scansioni co-registrate sono state visualizzate utilizzando un software dedicato (Advantage 4.2; GE Healthcare) e i set di dati PET/CT integrati sono stati valutati in modo prospettico e consensuale da due medici di medicina nucleare (E.P. e V.A.) che erano a conoscenza dei risultati clinici e della TAC a contrasto singolo, ma in cieco rispetto ai risultati istologici. Il valore massimo di assorbimento standardizzato (SUVmax) del tumore primario è stato misurato con una tecnica di regione d’interesse e calcolato dal software secondo formule standard. Le stazioni linfonodali polmonari e mediastiniche, localizzate secondo lo schema di classificazione di Mountain e Dresler, sono state considerate positive per la diffusione metastatica se presentavano un aumento focale dell’assorbimento di FDG superiore alla normale attività di fondo, come determinato dall’analisi qualitativa.

2.3 Chirurgia e istopatologia

Tutti i 159 pazienti sono stati sottoposti a stadiazione chirurgica. Procedure invasive di stadiazione mediastinica sono state eseguite nei pazienti (n = 22) considerati N2/N3 linfonodi positivi dalla PET/CT. La mediastinoscopia cervicale è stata utilizzata per il campionamento delle stazioni 2R, 4R, 2L, 4L e 7, e la mediastinotomia anteriore per il campionamento delle stazioni 5 e 6. Cinque pazienti sono stati esclusi dall’intervento successivo a causa della malattia N2 multistazione (n = 4) o N3 (n = 1). Diciassette pazienti sono stati sottoposti a procedura invasiva di stadiazione mediastinica seguita da toracotomia durante la stessa sessione chirurgica a causa di linfonodi mediastinici non metastatici (n = 7) o malattia minima N2, definita come stazione singola, deposito metastatico intranodale (n = 10). La patologia finale ha confermato l’assenza di coinvolgimento dei linfonodi mediastinici nei sette pazienti con risultati negativi della mediastinoscopia; ha anche mostrato un coinvolgimento dei linfonodi mediastinici multistazione in due dei 10 pazienti con risultati positivi della mediastinoscopia. I 137 pazienti rimanenti, considerati linfonodi N2 negativi dalla PET/CT, sono stati sottoposti a toracotomia, resezione polmonare e linfoadenectomia toracica completa. Nel complesso, le resezioni polmonari comprendevano pneumonectomia (n = 12), bilobectomia (n = 4), lobectomia (n = 128) e segmentectomia (n = 10). Alla toracotomia, la linfoadenectomia toracica completa è stata eseguita di routine, che consisteva nella resezione in blocco di tutti i linfonodi accessibili nel mediastino e nell’ilo. I linfonodi intrapolmonari (stazioni 11 e 12) sono stati rimossi nel campione polmonare resecato. A livello subcarinico, i linfonodi mediastinici controlaterali, situati sul bronco principale opposto, sono stati rimossi in sette pazienti.

L’esame patologico (caratteristiche del tumore primario e stato dei linfonodi) è stato eseguito con tecniche standard, e l’immunoistochimica è stata utilizzata quando necessario. È stata eseguita la stadiazione TNM patologica e la malattia è stata classificata come stadio IA in 47 pazienti (29,6%), stadio IB in 44 (27,6%), stadio IIA in sei (3,8%), stadio IIB in 28 (T2N1 n = 10; T3N0 n = 18 ), stadio IIIA in 31 (T3N1 n = 1; T1N2 n = 5; T2N2 n = 24; T3N2 n = 1 ), stadio IIIB in tre (1.9%; un paziente aveva malattia N3 e due pazienti avevano tumori T4N0 che mostravano noduli tumorali satelliti nel lobo tumorale primario del polmone).

2.4 Analisi dei dati

La sensibilità, specificità, valore predittivo positivo, valore predittivo negativo e accuratezza della PET/CT integrata nella valutazione del coinvolgimento linfonodale intratoracico sono stati determinati utilizzando i risultati istologici come standard di riferimento. Le caratteristiche diagnostiche della PET/CT integrata sono state valutate per paziente e per stazione linfonodale. L’analisi univariata per le caratteristiche del tumore primario associate al coinvolgimento linfonodale patologico è stata eseguita per paziente utilizzando il test chi-quadrato χ2, il test esatto di Fischer, il t-test non accoppiato e l’analisi della varianza (ANOVA), ove opportuno. Tutti gli altri dati sono stati analizzati per la significatività usando il test del χ2 o il test esatto di Fischer. Un valore di probabilità di ≪0.05 è stato considerato statisticamente significativo. L’analisi statistica è stata effettuata con il software StatSoft versione 6.1.

3 Risultati

La tipizzazione istologica del tumore primario ha mostrato adenocarcinoma in 100 pazienti (62,9%), cellule squamose in 38 (23,9%) e altri tipi di cellule NSCLC in 21 (13,2%). Un totale di 1001 stazioni linfonodali sono state sottoposte a biopsia e valutate istologicamente in 159 pazienti. Il numero medio di stazioni linfonodali esaminate per paziente era 6,3 (± 1,2) e il numero medio di linfonodi sezionati per paziente era 28,9 (± 13,3). Alla stadiazione patologica, 111 dei 159 pazienti (69,8%) non avevano alcun coinvolgimento linfonodale, 17 (10,7%) sono stati trovati con malattia N1, 30 (18,9%) N2 (20 stazioni singole, 10 stazioni multiple) e uno (0,6%) N3. Le metastasi nei linfonodi mediastinici sono state riconosciute in 23 pazienti. All’analisi univariata, le caratteristiche del tumore primario che avevano un valore predittivo significativo per quanto riguarda il coinvolgimento linfonodale patologico erano: diametro massimo crescente (p = 0,039), SUVmax >9 (p = 0,033), posizione centrale (p = 0,004) e presenza di invasione vascolare (p = 0,0001). D’altra parte, il sito della malattia, l’istologia, il grado di differenziazione e la presenza di necrosi non hanno mostrato alcun significato statistico in relazione al coinvolgimento linfonodale patologico.

PET/CT ha identificato correttamente 102 su 111 pazienti (91,9%) che non avevano coinvolgimento linfonodale metastatico all’analisi istologica. La malattia N1 è stata rilevata correttamente dalla PET/CT in 12 dei 17 pazienti (70,6%) con malattia patologicamente provata. La malattia N2/N3 è stata determinata correttamente dalla PET/CT in 14 dei 31 pazienti (45,2%) con risultati positivi all’analisi istologica. La PET/CT ha falsamente sottovalutato 22 pazienti (13,8%). Di questi pazienti, un paziente è stato sottovalutato da N3 a N2, due pazienti da N2 a N1, 14 da N2 a N0 e cinque da N1 a N0. I fattori causali della sottovalutazione erano depositi metastatici sub-centimetrici in 17 pazienti e l’incapacità della PET/CT di distinguere tra grandi tumori centrali e linfonodi mediastinici o polmonari adiacenti in cinque pazienti. La PET/CT ha falsamente sovrastimato nove pazienti (5,7%): due pazienti da N0 a N1 e sette da N0 a N2. La sovrastadiazione era dovuta a condizioni infiammatorie (n = 6) e alla silicoantracosi (n = 3). La PET/CT integrata ha mostrato una sensibilità complessiva del 54,2%, una specificità del 91,9%, un valore predittivo positivo del 74,3%, un valore predittivo negativo dell’82,3% e un’accuratezza dell’80,5% per il rilevamento di metastasi linfonodali intratoraciche su base individuale (Tabella 2).

Su 1001 stazioni linfonodali valutate istologicamente, 71 sono risultate positive alla malignità. La PET/CT ha identificato correttamente 41 stazioni linfonodali metastatiche (57,7%; 19 N1, 22 N2). Risultati falso-negativi sono stati ottenuti in 30 stazioni linfonodali (cinque N1, 24 N2, un N3), e risultati falso-positivi in 14 (cinque N1, nove N2). La tabella 3 mostra la correlazione tra la stadiazione N con la PET/CT e lo stadio N patologico. La sensibilità complessiva, la specificità, i valori predittivi positivi e negativi e l’accuratezza della PET/CT per il rilevamento del coinvolgimento linfonodale intratoracico sono stati del 57,7%, 98,5%, 74,5%, 96,8% e 95,6%, rispettivamente, su base per stazione linfonodale (Tabella 4). La stazione linfonodale più comune per il coinvolgimento metastatico occulto era il livello subcarinico (8 su 30) seguito dai livelli paratracheale superiore e inferiore destro e ilare (quattro ciascuno su 30).

Il diametro dell’asse corto delle 71 stazioni linfonodali metastatiche patologicamente provate variava da 3 a 37,5 mm, con un valore medio di 10,4 ± 4 mm. Di queste 71 stazioni linfonodali, 37 (52,1%) avevano un diametro dell’asse corto inferiore a 10 mm. Le dimensioni delle 41 stazioni linfonodali che hanno dato risultati realmente positivi sulla PET/CT variavano da 7,5 a 37.5 mm, con un valore medio di 13,1 ± 5,3 mm. Dodici (29,3%) delle 41 stazioni linfonodali vere positive alla PET/CT avevano un diametro inferiore a 10 mm sull’asse corto. Le dimensioni delle 30 stazioni linfonodali che hanno dato risultati falso-negativi alla PET/CT variavano da 3 a 15 mm, con un valore medio di 7,8 ± 2,7 mm. Venticinque (83,3%) delle trenta stazioni linfonodali false-negative avevano un diametro inferiore a 10 mm sull’asse corto. Infatti, la PET/CT è riuscita a identificare 29 su 34 (85,3%) stazioni linfonodali metastatiche che misurano ≥10 mm di diametro sull’asse corto, e 12 su 37 (32,4%) stazioni linfonodali metastatiche che misurano ≪10 mm di diametro sull’asse corto.

In considerazione dell’importanza centrale del coinvolgimento linfonodale mediastinico per il processo decisionale terapeutico nei pazienti con NSCLC localizzato, è stata eseguita un’analisi per sottogruppo di pazienti in cui la malattia N0 e la malattia N1 sono state combinate al fine di valutare l’efficacia diagnostica della PET/CT nel rilevamento delle metastasi linfonodali mediastiniche. Ne è risultata una sensibilità del 45,2%, una specificità del 94,5%, un valore predittivo positivo del 66,7%, un valore predittivo negativo dell’87,7% e un’accuratezza dell’84,9% della PET/CT per il rilevamento di metastasi linfonodali mediastiniche su base individuale (Tabella 5). È interessante notare che 24 dei 100 pazienti con adenocarcinoma e sette (11,9%) dei 59 pazienti con altri tipi di cellule NSCLC avevano metastasi linfonodali mediastiniche. I pazienti con adenocarcinoma hanno mostrato tassi di metastasi linfonodali mediastiniche significativamente più alti di quelli con altri tipi di cellule NSCLC (p = 0,046). Delle 17 interpretazioni di malattia N2/N3 false-negative, 15 (88,2%) sono state rese alla PET/CT in pazienti con adenocarcinoma (p = 0,02).

È stata eseguita un’ulteriore analisi del sottoinsieme per stazione linfonodale che combina la malattia N0 e la malattia N1. Ne è risultata una sensibilità del 46,8%, una specificità del 98,7%, un valore predittivo positivo del 71%, un valore predittivo negativo del 96,4% e un’accuratezza del 95,3% della PET/CT per il rilevamento di metastasi linfonodali mediastiniche. Come mostrato nella tabella 3, la posizione più comune per la malattia linfonodale mediastinica era la stazione subcarinica (13 su 47), seguita dalla stazione paratracheale inferiore (10 su 47). Il più alto tasso di imprecisione della PET/CT tra le stazioni linfonodali mediastiniche era nella stazione 3, seguita dalle stazioni 5, 7 e 4. La più alta incidenza di risultati PET/CT sia falso-positivi che falso-negativi si è avuta nella stazione 7 (3 su 9 e 8 su 25, rispettivamente). Infine, 21 (84%) delle 25 stazioni linfonodali mediastiniche false negative avevano un diametro sull’asse corto inferiore a 10 mm. Di queste 21 stazioni linfonodali, 19 (90,5%) erano in pazienti con adenocarcinoma. Questi pazienti hanno mostrato tassi di metastasi linfonodali mediastiniche più elevati rispetto a quelli con altri tipi di cellule NSCLC.

4 Discussione

Nei pazienti con NSCLC localizzato e clinicamente resecabile, la presenza e l’estensione del coinvolgimento linfonodale intratoracico dettano la strategia di trattamento. In particolare, in presenza di coinvolgimento linfonodale mediastinico, la malattia minima N2, definita come deposito metastatico intranodale in una singola stazione, non preclude di per sé la chirurgia come terapia primaria. D’altra parte, i fattori noti per essere associati a una prognosi infausta che rende la resezione iniziale poco vantaggiosa includono la malattia linfonodale multistazione, l’invasione extracapsulare e la linfoadenopatia voluminosa.

Dagli anni ’60, la mediastinoscopia cervicale è stata ampiamente utilizzata nella stadiazione linfonodale mediastinica dei potenziali candidati alla toracotomia. I tassi di specificità e di falso-positivo della mediastinoscopia possono essere considerati rispettivamente del 100% e dello 0%, mentre in una revisione di oltre 6500 pazienti sottoposti a mediastinoscopia tra il 1985 e il 2003, la sensibilità media della mediastinoscopia per rilevare il coinvolgimento linfonodale mediastinico era di circa l’80% e il tasso medio di falso-negativo era di circa il 10%. I risultati falsi negativi si verificano principalmente nelle stazioni linfonodali che non sono raggiungibili con la mediastinoscopia, sebbene la resa della tecnica dipenda anche dal chirurgo. Negli ultimi anni, le tecniche di agobiopsia transbronchiale e transoesofagea guidate dall’ecografia hanno fornito un valido aiuto per la valutazione dei “punti ciechi” mediastinoscopici. Oltre a non essere in grado di mettere in scena completamente il mediastino, la mediastinoscopia ha diversi difetti tra cui l’invasività, il rischio di morbilità e mortalità e il costo. Di conseguenza, diverse tecniche di imaging sono state impiegate come guida per consentire l’uso più efficiente della mediastinoscopia.

Di recente, il ruolo della PET/CT integrata è stato studiato come modalità di stadiazione non invasiva nei pazienti con NSCLC. Nella prima letteratura, la PET/CT integrata ha mostrato un’accuratezza sostanzialmente superiore nella stadiazione globale del tumore rispetto alla CT e alla PET interpretate separatamente. Consentendo la registrazione simultanea di dati metabolici e anatomici spazialmente corrispondenti, si pensava che la PET/CT fosse particolarmente utile per identificare depositi metastatici in linfonodi di dimensioni normali e per distinguere tra linfonodi iperplastici e linfonodi metastatici ingranditi. Tuttavia, studi successivi che si sono concentrati sull’accuratezza diagnostica della PET/CT nella stadiazione dei linfonodi mediastinici e che hanno utilizzato metodi rigorosi di accertamento dei risultati della PET/CT, hanno prodotto sensibilità, specificità e accuratezza tutt’altro che ideali della PET/CT per la stadiazione linfonodale (Tabella 6).

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