Nella prole di incroci tra Drosophila simulans e la sua derivata insulare Drosophila mauritiana, gli ibridi femminili sono fertili ma gli ibridi maschili sono sterili. Studi recenti hanno dimostrato che un gene critico per la determinazione del sesso in Drosophila, noto come il gene sesso-letale, è altamente misregolato negli ibridi di D. melanogaster e D. simulans, rispetto al grado di misregolazione dei geni non-sex biased studiati. Il gene sex-lethal è spesso anormalmente espresso negli ibridi maschi da madri D. melanogaster come risultato della ri-localizzazione del complesso maschio-specifico al cromosoma X, che contribuisce alla sterilità maschile. Anomalie nella matrice dello sperma sono state trovate in pochissimi individui durante lo stadio larvale, il che significa che le interruzioni della spermatogenesi si verificano molto probabilmente durante le fasi successive della vita.
Esperimenti che hanno coinvolto incroci tra D. pseudoananassae e D. bipectinata, D. pseudoananassae e D. parabipectinata, e D. pseudoananassae e D. malerkotliana hanno ulteriormente dimostrato che il cromosoma Y ha un ruolo nella sterilità maschile ibrida. Le possibili interazioni del cromosoma Y sono X-Y, Y-autosoma e Y-citoplasma. I maschi sterili portano un insieme di autosomi conspecifici al cromosoma Y, che risulta nella fertilità a causa delle interazioni autosomiche Y-dominanti. Pertanto, le interazioni Y-autosoma sono escluse in questo tipo di sterilità ibrida.
Siccome i fattori citoplasmatici possono essere compatibili tra queste specie, tali fattori sono anche scartati come causa di sterilità.
Tuttavia, in Drosophila paulistorum ci sono informazioni che suggeriscono che se il cromosoma Y e il citoplasma sono di genitori diversi, il maschio è solitamente sterile. Le interazioni X-Y sono la causa più probabile di sterilità negli ibridi maschi. È stato dimostrato che gli incroci tra organismi che hanno più compatibilità genetiche hanno meno interruzioni della spermatogenesi e testicoli di dimensioni normali, mentre le specie che sono meno compatibili geneticamente hanno una maggiore interruzione della spermatogenesi e generalmente hanno testicoli atrofizzati.
Un’altra possibile causa di sterilità tra le specie in cui la presenza o l’assenza di uno o l’altro cromosoma sessuale determina il sesso, è se un cromosoma sessuale di una specie ha alleli recessivi che interagiscono con alleli autosomici della specie che si accoppia. Questo potrebbe causare che il cromosoma sessuale eterogametico nell’ibrido sia invincibile o sterile, ma il cromosoma sessuale omogametico sarà fertile. Di conseguenza, nelle specie in cui la presenza o l’assenza di un cromosoma Y determina il sesso, per esempio, gli individui che portano cromosomi XY (maschi) saranno sterili e quelli che portano XX (femmine) saranno fertili. Questo è strettamente legato alla regola di Haldane.
È stato anche dimostrato che le infezioni microbiche degli invertebrati possono causare la modifica del sesso e della fertilità della prole dell’ospite. Per esempio, le infezioni di nematodi o di artropodi, tra cui Drosophila, specie del batterio rickettsial Wolbachia possono produrre una sterilità maschio-specifica, che è congenita per mezzo della trasmissione attraverso la linea femminile.