… Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità, nel 2008, i tassi di obesità sono raddoppiati dal 1980. Inoltre, più di 1,4 miliardi di adulti (35%) in tutto il mondo erano in sovrappeso e l’11% erano obesi, e queste condizioni possono portare a diversi tipi di malattie e alla morte se non trattate. La morte legata all’obesità riguarda più di 3,4 milioni di adulti ogni anno e può essere attribuita al diabete (44%), alle malattie cardiache (23%) e al cancro (fino al 41%). Per quanto riguarda il cancro, gli studi hanno dimostrato una stretta associazione tra l’eccesso di peso corporeo e l’aumento del rischio di cancro all’esofago, al pancreas, al colon-retto, all’endometrio, al seno e al rene. L’obesità è anche associata alla malattia non alcolica del fegato grasso (NAFLD) e alla steatoepatia non alcolica (NASH) e allo sviluppo del cancro al fegato. A queste osservazioni si aggiungono i costi diretti e indiretti che, in ultima analisi, incidono sulla produttività nazionale. L’obesità è causata da uno squilibrio tra l’assunzione e il consumo di calorie e uno stile di vita sedentario. Inoltre, c’è stato un progressivo aumento dell’apporto calorico giornaliero delle diete occidentali negli ultimi 30 anni. È interessante notare che l’assunzione di acidi grassi totali e saturi come percentuale del consumo di energia è diminuita negli ultimi 30 anni. Pertanto, l’aumento dell’apporto calorico è molto probabilmente da una dieta ad alto contenuto di carboidrati. Questo è supportato dal National Center for Health Statistics degli Stati Uniti, che mostra un aumento di 67,7 g nell’assunzione di carboidrati al giorno negli uomini e un aumento di 62,4 g nelle donne tra il 1971 e il 2004. Nella dieta occidentale, una delle principali fonti di carboidrati sono i dolcificanti, e il consumo di dolcificanti è aumentato da 33 a 43 kg per persona negli ultimi 30 anni. Si trovano negli alimenti trasformati, nei prodotti di supporto, nei condimenti, nelle bevande analcoliche, nelle caramelle, nei prodotti lattiero-caseari e nei succhi di frutta con- centrati. Il fruttosio costituisce più del 40% del consumo di dolcificanti, e il consumo di sciroppo di mais ad alto contenuto di fruttosio (HFCS) è aumentato di più del 1000% tra il 1970 e il 1990. Fino agli anni ’60, il saccarosio è rimasto il dolcificante di scelta. Tuttavia, in questo periodo, l’HFCS è diventato il dolcificante preferito a causa del suo maggiore potere dolcificante, della durata di conservazione più lunga, del costo inferiore e della capacità di mantenere più a lungo l’umidità nel cibo sostenuto. Per esempio, tra il 1950 e il 2000, il consumo di bibite è aumentato da 37,9 L a più di 189,3 L all’anno. Il monosaccaride può essere con- sumato come saccarosio (50% fruttosio e 50% glucosio) o HFCS (55%-65% fruttosio). L’aumento parallelo del consumo di HFCS e dell’obesità negli ultimi 30 anni ha portato a suggerire una correlazione tra la loro ingestione e la progressione della malattia umana. In questa rassegna, discuteremo gli effetti fisiologici noti del fruttosio dovuti al consumo eccessivo nelle diete occidentali. Il fruttosio viene metabolizzato in modo molto diverso dal glucosio, quindi il suo destino metabolico e le sue azioni sono divergenti. In questa luce, il fruttosio può partecipare allo sviluppo della sindrome metabolica costituita da aumento di peso, resistenza all’insulina, ipertrigliceridemia e ipertensione, che sono a loro volta associati allo sviluppo del diabete, infiammazione e lipogenesi. Il fruttosio può aumentare la permeabilità intestinale e il rilascio di endotossine e incidere sulla funzione mitocondriale, il rilascio di citochine proinfiammatorie, la segnalazione dell’insulina e i danni al DNA. I livelli di acido urico sono aumentati dalle diete ad alto contenuto di fruttosio, che sono note per indurre iperten- sione e problemi cardiovascolari o ridurre la neurogenesi nell’ippocampo. Oltre a questi, il fruttosio è stato suggerito per essere parzialmente responsabile nello sviluppo del cancro, in particolare il carcinoma epatocellulare (HCC). Alcuni di questi destini del fruttosio e i potenziali effetti nella fisiologia e nelle malattie saranno ulteriormente discussi nella prossima sezione. Anche se il glucosio e il fruttosio hanno le stesse formule chimiche (C 6 H 12 O 6 ), la loro struttura chimica differisce per la sostituzione di un gruppo emiacetale dalla posizione 1 della catena di carbonio del glucosio a un gruppo emichetale alla posizione 2 nel fruttosio. Inoltre, un atomo di idrogeno del glucosio è sostituito al radicale CH 2 OH presente nel fruttosio (Figura 1). Queste semplici modifiche strutturali determinano proprietà assorbenti e metaboliche completamente diverse, che hanno implicazioni fondamentali per le funzioni cellulari e i processi patologici del fruttosio. Quando grandi quantità di zucchero arrivano nell’intestino, vengono scisse dai disaccaridi in unità più piccole di glucosio e fruttosio. Il glucosio viene assorbito attraverso l’intestino da un trasportatore di glucosio sodio-dipendente. Al contrario, il fruttosio viene assorbito nel duodeno e nel digiuno dal trasportatore di glucosio 5 (GLUT5) specifico per il fruttosio. Poi entrambe queste sostanze entrano nella circolazione portale del fegato, dove vengono assorbite dal fegato o viaggiano attraverso la circolazione verso altri organi attraverso la famiglia specifica di trasportatori di soluti 2 dei GLUT . Il glucosio è trasportato negli epatociti e nella maggior parte degli altri tipi di cellule dal trasportatore insulino-dipendente GLUT4 specifico per il glucosio. Una volta che il glucosio viene assorbito negli epatociti, viene sottoposto a glicolisi, in cui la glucochinasi fosforila il glucosio in glucosio-6-fosfato che può essere convertito in glicogeno o ulteriormente metabolizzato dalla via del pentoso fosfato (PPP) o glicolisi per generare lipidi, aminoacidi e piruvato e infine energia nel ciclo dell’acido tricarbossilico (TCA). Quando la concentrazione di glucosio nel sangue è elevata, l’insulina viene rilasciata dalle cellule beta del pancreas. Questo aumenta la densità dei trasportatori di glucosio sulla superficie delle cellule per facilitare l’assorbimento del glucosio. Allo stesso modo, promuove la formazione di glicogeno aumentando la trascrizione della glucochinasi attraverso l’attività della sterol regulatory element binding protein 1c e l’inibizione indiretta della fosforilazione del glucosio-6-fosfato attraverso la fosfofruttochinasi con la produzione a valle di ATP (adenosina trifosfato) e citrato. Al contrario, il fruttosio è trasportato nella cellula dall’agente insulino-dipendente, il trasportatore specifico per il fruttosio GLUT5, che ha un’affinità limitata per altri zuccheri. Il fegato è il sito principale del metabolismo del fruttosio e rimuove fino al 70% del fruttosio portale, lasciando il restante 30% per il metabolismo di altri tessuti. GLUT5 è espresso in diversi altri tessuti, tra cui il rene, tessuti muscolo-scheletrici, testicolo, grasso e cervello. Importante, GLUT5 non risponde all’insulina, lasciando così inibito l’assorbimento del fruttosio. All’interno della cellula, il fruttosio viene fosforilato a fruttosio-1-fosfato dalla fruttochinasi e poi successivamente scisso dall’aldolasi B per formare gliceraldeide e diidrossiacetone fosfato. Sia la gliceraldeide che il diidrossiacetone fosfato possono poi essere convertiti in glicerolo-3-fosfato o gliceraldeide-3-fosfato. Questi triosefosfati possono essere ulteriormente metabolizzati per generare basi per i fosfolipidi e la sintesi del triacilglicerolo. Il glicerolo-3-fosfato può produrre molecole di glicerolo acile, che vengono poi utilizzate per la sintesi di lipo-proteine a bassissima densità. La gliceraldeide-3-fosfato può rientrare nella glicolisi per produrre piruvato, acetil-CoA, ATP e citrato attraverso il ciclo TCA. Inoltre, l’acetil-CoA citosolico può fornire carbonio per la lipogenesi de novo (DNL) e acidi grassi a catena lunga, che vengono esterificati in trigliceridi. Significativamente, l’ingresso della gliceraldeide-3-fosfato nella glicolisi bypassa i due passi limitanti della glucochinasi e del glucosio-6-fosfato. Inoltre, la fruttochinasi è indipendente dall’insulina e dal citrato, il che permette alla fruttochinasi di avere un’attivazione sostenuta e continua ed è insensibile a qualsiasi ciclo di feedback negativo. Inoltre, la KHK esiste in due iso- forme, KHK A e C, con la C che è la principale isoforma epatica e ha un K m che è 10 volte maggiore della glucochinasi. KHK utilizza ATP e impoverisce rapidamente i livelli intracellulari di ATP e fosfato a causa del suo elevato metabolismo del fruttosio e aumenta il pool di adenosina difosfato (ADP) e adenosina monofosfato (AMP). È interessante notare che negli studi sulle diete ad alto contenuto di fruttosio, il KHK C è elevato, metabolizza il fruttosio molto rapidamente ed esaurisce i livelli di ATP. Gli alti livelli di AMP risultanti possono quindi attivare l’AMP deaminasi-1 per convertire l’AMP in inosina monofosfato e acido urico. L’acido urico è noto per partecipare allo sviluppo dell’ipertensione. Inoltre, studi con topi KHK A/C-null alimentati con una dieta ad alto contenuto di grassi e di saccarosio hanno dimostrato che i topi di controllo wild-type avevano un aumento dell’infiammazione, della steatosi e della fibrosi, mentre questi cambiamenti erano evitati nei topi knock-out. Il glucosio può essere prontamente convertito in fruttosio attraverso la via del poliolo. Il percorso consiste in due fasi enzimatiche, in cui il glucosio viene metabolizzato dall’aldoso riduttore a sorbitolo e NADP + e successivamente dalla sorbital deidrogenasi per generare fruttosio. Quindi, nei casi in cui l’aldoso reduttasi è altamente espresso o attivato nel fegato, come durante il diabete, è probabile che il fruttosio derivato dal glucosio potrebbe avere effetti metabolici e infiammatori indesiderati. Per …