Abstract

Background: La diverticolosi del colon è la più comune alterazione anatomica del colon umano, ma i meccanismi fisiopatologici della sua comparsa non sono completamente compresi. Riassunto: La stitichezza è stata considerata il fattore chiave per la comparsa della diverticolosi. Tuttavia, diversi lavori hanno messo in discussione questa ipotesi patogenetica, mostrando al contrario una relazione inversa tra un basso numero di movimenti intestinali e l’insorgenza della diverticolosi. Negli ultimi anni, diversi lavori hanno mostrato il ruolo dell’infiammazione di basso grado nella comparsa dei sintomi nelle persone con diverticolosi, così come il suo ruolo sulla persistenza dei sintomi dopo una diverticolite acuta, anche se le prove disponibili non sono così forti. Anche se la causa scatenante di questa infiammazione di basso grado è attualmente in discussione, alcune prove preliminari hanno trovato la disbiosi del colon legata alla comparsa dei sintomi in questi pazienti. Messaggi chiave: La stitichezza non sembra più la causa principale per la comparsa della diverticolosi, mentre l’infiammazione di basso grado potrebbe avere un ruolo nella comparsa dei sintomi.

© 2018 S. Karger AG, Basilea

Introduzione

L’incidenza della diverticolosi e della malattia diverticolare del colon è in aumento a livello mondiale e sta diventando un peso significativo per i sistemi sanitari nazionali in termini di costi diretti e indiretti. La diverticolosi si trova comunemente nei paesi sviluppati, leggermente più frequentemente negli Stati Uniti che in Europa, ed è una condizione rara in Africa. Tuttavia, ci sono alcune indicazioni che la prevalenza della diverticolosi del colon sta aumentando in tutto il mondo, probabilmente a causa dei cambiamenti nello stile di vita. Anche se l’avanzare dell’età è ovviamente associato alla diverticolosi, questa associazione non è forte di per sé, in quanto non è l’età, ma il corso del tempo prolungato durante il quale la parete del colon è esposto e rendendo il colon più suscettibile ad altri fattori patogenetici.

I paesi europei con uno status socioeconomico inferiore riportano una frequenza del 5,3% di diverticolosi nei pazienti di età 30-39, 8,7% in quelli di età 40-49, 19,4% tra 50 e 59, e fino al 29.6% nei soggetti oltre la settima decade, mentre le incidenze massime sono state trovate nei pazienti di età 70-79 e oltre 80 del 40,2 e 57,9%, rispettivamente.

Anche se la maggior parte delle persone con diverticolosi del colon rimane asintomatica, circa il 20% svilupperà sintomi senza complicazioni, sperimentando la cosiddetta malattia diverticolare sintomatica non complicata (SUDD), di cui il 15% alla fine svilupperà diverticolite, con o senza complicazioni. Nonostante il peso significativo della malattia, la patogenesi è poco conosciuta e diversi fattori eziologici possono giocare un ruolo nella sua insorgenza.

Terminologia

La diverticolosi è semplicemente la presenza di diverticoli del colon; questi possono, o non possono, diventare sintomatici o complicati. La malattia diverticolare è definita come diverticolosi clinicamente significativa e sintomatica; questa può derivare da una vera diverticolite o da altre manifestazioni meno ben comprese (per esempio, ipersensibilità viscerale in assenza di infiammazione verificabile). Il termine generale “malattia diverticolare” implica che la lesione anatomica (diverticolosi) si eleva al livello di una malattia. La SUDD è un sottotipo di malattia diverticolare in cui ci sono sintomi addominali persistenti attribuiti ai diverticoli in assenza di colite o diverticolite macroscopicamente evidente. Questa definizione è generalmente condivisa in Europa ma non in altri paesi, come gli Stati Uniti.

La diverticolite è l’infiammazione macroscopica dei diverticoli con relative complicazioni acute o croniche. La diverticolite può essere non complicata o complicata. Non è complicata quando la tomografia computerizzata (CT) mostra un ispessimento della parete del colon con incrostazioni di grasso, mentre è complicata quando la CT trova caratteristiche complicanti di ascesso, peritonite, ostruzione, fistole o emorragia.

Meccanismi fisiopatologici dell’insorgenza della diverticolosi

La diverticolosi è caratterizzata dalla presenza di protrusioni a sacco (diverticoli) che si formano quando la mucosa e la sottomucosa del colon erniano attraverso difetti nello strato muscolare della parete del colon. Si pensa che i diverticoli si sviluppino dalla degenerazione legata all’età della parete della mucosa e dagli aumenti segmentali della pressione del colon con conseguente rigonfiamento nei punti di debolezza, tipicamente all’inserzione dei vasa recta.

I meccanismi patologici sottostanti che causano la formazione dei diverticoli del colon rimangono poco chiari. Questi sono probabilmente il risultato di complesse interazioni tra età, dieta, microbiota colonico, fattori genetici, motilità colonica e cambiamenti nella struttura del colon. In questo articolo, ci siamo concentrati sui ruoli dell’infiammazione e della motilità del colon come parte della fisiopatologia della diverticolosi.

Infiammazione

Come detto, la diverticolosi è semplicemente la presenza di diverticoli del colon senza sintomi o segni macroscopici/microscopici di infiammazione. In questo modo, nessun segno di infiammazione dovrebbe essere rilevato, sia alla valutazione endoscopica che a quella istologica. Due lavori europei, pubblicati all’inizio di questo decennio, hanno trovato che nessun segno di infiammazione istologica è stato trovato in persone con diverticolosi del colon. Questi dati sono stati recentemente confermati da uno studio condotto negli Stati Uniti. Peery et al. hanno analizzato i dati sui campioni di biopsia della mucosa del colon di persone con diverticolosi. Valutando i livelli di interleuchina (IL) 6 (IL6), IL10, fattore di necrosi tumorale (TNF), e il numero di cellule immunitarie (CD4 +, CD8 +, CD27 +, e mast cell tryptase), hanno trovato che non vi era alcuna associazione tra diverticolosi e TNF (odds ratio , 0.85; 95% intervallo di confidenza, 0.63-1.16) e nessuna associazione con le cellule CD4+ (OR, 1.18; 95% CI, 0.87-1.60), cellule CD8+ (OR, 0.97; 95% CI, 0.71-1.32), o cellule CD 57+ (OR, 0.80; 95% CI, 0.59-1.09). Rispetto ai controlli senza diverticolosi, i campioni bioptici delle persone con diverticolosi avevano meno probabilità di esprimere la citochina infiammatoria IL6 (OR, 0,59; 95% CI, 0,36-0,96). Inoltre, non vi era alcuna associazione tra diverticolosi e sindrome dell’intestino irritabile (IBS) (OR, 0,53; 95% CI, 0,26-1,05) . La diverticolosi quindi non mostra infiammazione.

Un diverso scenario può essere osservato quando si analizzano i pazienti con SUDD. Purtroppo, non c’è ancora consenso su questa forma di malattia; questo perché la SUDD è caratterizzata da attacchi aspecifici di dolore addominale senza evidenza macroscopica di un processo infiammatorio, con dolore addominale, gonfiore e cambiamenti nelle abitudini intestinali che possono assomigliare alla IBS. Di conseguenza, diversi autori parlano ancora di “IBS con diverticolosi”. Per esempio, Jung et al. hanno trovato che l’IBS si verifica 4,7 volte più probabilmente nei pazienti dopo un episodio di diverticolite acuta rispetto ai controlli e, più recentemente, Järbrink-Sehgal et al. hanno trovato che la diverticolosi era associata a diarrea-predominante IBS (OR, 9.55; 95% CI, 1.08-84.08; p = 0.04).

È probabile che questi pazienti siano affetti da SUDD piuttosto che da “IBS con diverticolosi”, anche quando descriviamo la comparsa/persistenza dei sintomi in seguito a un episodio di diverticolite acuta. Questo perché l’IBS e il SUDD non sono la stessa entità clinica, come dimostrato dai dati clinici attualmente disponibili. L’IBS e il SUDD non condividono la stessa epidemiologia ma solo una parte delle caratteristiche cliniche, e i pazienti con SUDD non soddisfano generalmente i criteri dell’IBS. Inoltre, le caratteristiche del dolore addominale (il dolore addominale inferiore sinistro che dura più di 24 ore caratterizza la SUDD, il dolore addominale diffuso e di breve durata caratterizza la IBS) è probabilmente lo strumento clinico più efficace per discriminare i pazienti con SUDD da quelli con IBS. Infine, la persistenza dei sintomi dopo un episodio di diverticolite acuta è stata collegata a diversi fattori, che vanno da una significativa attenuazione dell’espressione del trasportatore della serotonina alla persistenza di un’infiammazione di basso grado. Questi risultati sono stati recentemente confermati da Lahat et al. , che hanno trovato TNFα, IL6 e IL1β significativamente più alti nei pazienti con persistenza dei sintomi dopo una grave diverticolite acuta non complicata.

Diverse prove aggiuntive rafforzano l’ipotesi che l’infiammazione di basso grado può giocare un ruolo significativo nel determinare l’insorgenza dei sintomi e la complicazione in questi pazienti: la calprotectina fecale è aumentata nel SUDD rispetto alle persone che hanno diverticolosi o controlli sani; il SUDD mostra un significativo inflammatorio microscopico. Questa infiammazione microscopica, che va dall’aumento dell’infiltrata linfocitaria cronica all’infiltrata neutrofila attiva, sembra essere legata alla gravità della malattia; la SUDD mostra una maggiore espressione di citochine pro-infiammatorie come il TNFα, che diminuisce parallelamente alla risposta alla terapia.

L’espressione dell’ossido nitrico sintasi (iNOS) è stata significativamente aumentata nei pazienti SUDD e SUDD dopo diverticolite acuta (SUDD+AD) rispetto ai controlli (+2.04- e +2.86-fold increase vs controlli, rispettivamente; p < 0.05). Infine, l’espressione NO basale era significativamente aumentata in SUDD+AD rispetto ai controlli.

Sulla base dei dati attuali, e in attesa di prove più solide, suggeriamo che la SUDD potrebbe essere considerata come un’entità clinica separata e distinta dalla IBS, anche se alcuni studi definiscono ancora i pazienti con SUDD come persone che hanno “diverticolosi sintomatica.”

Perché l’infiammazione si verifica è ancora in discussione. È stato ipotizzato che la disbiosi possa essere il fattore scatenante dei sintomi nelle persone con diverticolosi. Un recente studio retrospettivo ha scoperto che la diverticolite cronicamente ricorrente ha un ecosistema microbico specifico che differisce da quello del tessuto colonico non infiammato. Inoltre, due recenti studi pilota hanno trovato che i pazienti SUDD hanno disbiosi rispetto ai pazienti con diverticolosi semplice, e questa disbiosi sembra influenzare anche il metaboloma dell’ospite. Non è possibile trarre ulteriori informazioni da questi studi preliminari a causa del piccolo numero di pazienti coinvolti, e sono necessari ulteriori studi per chiarire i meccanismi esatti che portano dalla disbiosi all’infiammazione.

Non solo l’infiammazione intestinale può avere un ruolo nella comparsa di SUDD, ma anche condizioni pro-infiammatorie al di fuori dell’intestino possono spiegare il verificarsi di complicazioni della malattia diverticolare. Per esempio, l’obesità è un fattore di rischio per la diverticolite acuta e le sue complicazioni, e oggi sappiamo che questo rischio è legato all’effetto pro-infiammatorio delle adipochine e delle chemochine rilasciate dal tessuto adiposo.

L’infiammazione persistente di basso grado del colon può spiegare la persistenza dei sintomi clinici dopo la diverticolite acuta, anche se trattata chirurgicamente. Infatti, sappiamo che fino al 20% dei pazienti si lamentano di dolore addominale persistente dopo il trattamento chirurgico della diverticolite, e la qualità della vita di questi pazienti è significativamente peggiore. È stato ipotizzato che i sintomi persistenti sono legati all’aumento delle citochine pro-infiammatorie con inflammazione cronica persistente nei campioni di biopsia della mucosa, come recentemente confermato da Lahat et al.

La tabella 1 riassume i dati dei principali studi che valutano il ruolo dell’infiammazione nella comparsa della malattia diverticolare.

Stitichezza

Oltre 40 anni fa, Painter e Burkitt avanzarono l’ipotesi che una “dieta a basso contenuto di residui”, ricca di zuccheri trasformati e povera di fibre, fosse responsabile dello sviluppo dei diverticoli del colon a causa dell’aumento della stipsi. Questa ipotesi si basava principalmente su dati osservazionali, ma il rilevamento di disturbi nel normale contenuto neurale di polipeptide intestinale vasoattivo nella parete intestinale sia nella stipsi idiopatica che nella malattia diverticolare sembrava sostenere questa ipotesi. Tuttavia, tre studi recenti hanno messo in discussione l’associazione stipsi/diverticolosi. Nel primo studio, condotto negli Stati Uniti, Peery et al. hanno studiato 2.014 soggetti che si sono sottoposti a una colonscopia di screening per il cancro colorettale e poi hanno valutato l’assunzione di cibo e i movimenti intestinali tramite questionario. Un totale di 878 pazienti (41%) sono stati notati per avere diverticolosi sul loro rapporto di colonscopia. Contrariamente a quanto si credeva da tempo, gli autori hanno scoperto che un maggior consumo di fibre aumentava il rischio di diverticolosi in modo dose-dipendente. Dopo aver aggiustato per altre variabili come età, razza e indice di massa corporea, gli individui nel quartile più alto di assunzione totale di fibre avevano un rapporto di prevalenza di diverticolosi aumentato (1.30; 95% CI, 1.13-1.50) rispetto al quartile più basso. Inoltre, frequenti movimenti intestinali erano positivamente associati con la diverticolosi. Nel secondo studio, condotto in Giappone, Yamada et al. hanno studiato 1.066 soggetti sottoposti a colonscopia analizzando le abitudini intestinali e la forma delle feci. Dopo aver aggiustato per età e sesso, la presenza di stitichezza era associata a una probabilità significativamente ridotta di diverticoli (OR, 0,70; 95% CI, 0,52-0,93). Quando valutato secondo la posizione dei diverticoli, la presenza di stitichezza era associata con una probabilità significativamente ridotta di lato sinistro (OR, 0.39; 95% CI, 0.16-0.93), ma non lato destro (OR, 1.10; 95% CI, 0.48-2.53), diverticoli. Inoltre, la forma delle feci non era correlata alla presenza o assenza di diverticoli. L’ultimo studio, condotto in Austria da Braunschmid et al. , ha studiato 976 pazienti che hanno partecipato al programma nazionale di screening del cancro colorettale in quattro centri medici tra il 2008 e il 2009, e in cui la malattia diverticolare del colon è stata trovata in 290 partecipanti (30%). Utilizzando il sistema di punteggio di costipazione di Agachan et al. , gli autori hanno trovato che il punteggio mediano di costipazione nei pazienti con malattia diverticolare era 3 (range 0-18), paragonabile ai pazienti senza diverticoli (mediana 3, range 0-20) (p = 0.1073) .

Anche se la selezione dei pazienti può essere discutibile (spesso non è chiaro se questi studi hanno arruolato persone che hanno diverticoli o che soffrono di malattia diverticolare sintomatica), questi studi sfidano il concetto che la dieta a basso contenuto di fibre e la stipsi contribuiscono allo sviluppo della diverticolosi e aprono la porta a nuovi concetti fisiopatologici. La degenerazione neurale con l’età può anche contribuire alla comparsa della diverticolosi, poiché diversi studi suggeriscono una riduzione dei neuroni nel plesso mienterico e una diminuzione delle cellule gliali mienteriche e delle cellule interstiziali di Cajal in queste persone. È stata riportata anche l’ipersensibilità alla denervazione, e queste anomalie dei nervi enterici potrebbero portare a contrazioni scoordinate e ad alta pressione, portando alla comparsa di diverticolosi. L’ipertrofia muscolare associata e i nervi enterici alterati possono anche derivare dal rimodellamento dell’architettura del colon dopo un’infiammazione acuta, poiché numerosi studi sugli animali hanno trovato questi risultati associati all’ipertrofia muscolare, alla motilità anormale, all’ipersensibilità viscerale e alla codifica neurochimica alterata. Tali cambiamenti possono spiegare lo sviluppo comune di dolore addominale ricorrente e abitudini intestinali disturbate dopo diverticolite acuta e il ritrovamento di ipersensibilità viscerale in pazienti con malattia diverticolare sintomatica.

La tabella 2 riassume i dati dei principali studi che valutano il ruolo della stitichezza nella diverticolosi e la comparsa di malattia diverticolare.

Sommario e conclusione

La diverticolosi è una condizione comune che a volte diventa sintomatica e può portare a gravi complicazioni. La sua prevalenza è maggiore nel mondo occidentale, ma è in aumento anche nei paesi in via di sviluppo. L’ipotesi fisiopatologica dietro la diverticolosi è cambiata negli ultimi anni. La stitichezza non è più considerata il fattore chiave della diverticolosi, ma dobbiamo prendere in considerazione che l’insorgenza della diverticolosi è probabilmente di origine multifattoriale, dall’alterazione strutturale della parete del colon alla disbiosi microbica. Tuttavia, la maggior parte dei meccanismi che portano alla sua comparsa rimangono da chiarire, e la comparsa o la persistenza dei sintomi rimane un’area attiva di dibattito. Sono state avanzate alcune ipotesi, che vanno dalla crescita eccessiva dei batteri alla presenza di un’infiammazione di basso grado. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per contribuire a chiarire questa entità comune.

Dichiarazione di divulgazione

Gli autori non dichiarano conflitti di interesse.

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