Abstract

BACKGROUND: Una concentrazione di FSH nel giorno 3 del ciclo è un popolare strumento di screening per prevedere il successo nel raggiungimento della gravidanza dopo la FIVET. Le difficoltà di interpretazione di questo test sono derivate dalla mancanza di consenso nella definizione di una concentrazione elevata di FSH, dal cambiamento dei test e dalla mancanza di controllo dei fattori che possono confondere l’associazione tra concentrazione di FSH e gravidanza. METODI: È stata valutata la capacità di un FSH moderatamente elevato (10-11,4 mIU/ml, secondo standard internazionale dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (IRP 78/549) ed elevato (>11,4 mIU/ml, fattore di conversione in unità SI, 1,00) nel predire la capacità di ottenere una gravidanza attraverso la FIVET e il trasferimento di embrioni, sia indipendentemente, sia dopo aver controllato le variabili di confusione come l’età, la diagnosi e la risposta alle gonadotropine. RISULTATI: Un totale di 293 cicli FIVET sono stati rivisti retrospettivamente. Un FSH (>11.4) era fortemente associato all’incapacità di ottenere una gravidanza dopo la FIVET sia indipendentemente (P < 0.01) che dopo l’analisi multivariata (P < 0.01), e aveva un forte valore predittivo (100%). Un FSH moderatamente elevato (10-11,4) non era statisticamente associato all’esito della gravidanza né indipendentemente né dopo l’analisi multivariata, e aveva un basso valore predittivo (71%). CONCLUSIONI: Gran parte del valore predittivo di un FSH elevato è confuso dalla scarsa risposta alla stimolazione delle gonadotropine, che può essere superata nelle donne più giovani.

Introduzione

Quando una donna invecchia, la sua capacità di ottenere una gravidanza diminuisce moderatamente fino ai 35 anni, poi più rapidamente (Barnhart e Osheroff, 1998). La concentrazione di FSH del giorno 3 del ciclo è un popolare strumento di screening per prevedere il successo di un ciclo FIVET, indipendentemente dall’età, ed è stato proposto per la prima volta come tale da Muasher (Muasher et al., 1988). Da allora, è stato dimostrato che le donne con un’elevazione dell’FSH del giorno 3 hanno una funzione ovarica in declino (Lenton et al., 1988) e un minore successo al trattamento con tecniche di riproduzione assistita (Navot et al., 1987; Scott et al., 1989,1990; Tanbo et al., 1989; Toner et al., 1991; Khalifa et al., 1992; Pearlstone et al., 1992; Martin et al., 1996; Evers et al., 1998). Diversi studi hanno dimostrato che le donne con elevate concentrazioni di FSH, indipendentemente dall’età, hanno una scarsa risposta alla stimolazione ovarica, con conseguenti tassi di gravidanza inferiori. Le difficoltà nell’interpretazione di questo test di screening sono derivate dalla mancanza di consenso nella definizione di una concentrazione elevata di FSH insieme alla mancanza di controllo dei fattori che possono confondere l’associazione della concentrazione di FSH con la gravidanza. Inoltre, l’interpretazione della letteratura è complicata dalle differenze tra i test utilizzati nei singoli laboratori e dal cambiamento della seconda preparazione internazionale di riferimento (Second IRP) da uno standard di gonadotropina umana della menopausa (HMG) a un secondo standard internazionale dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (IRP 78/549). Per convertire un valore di FSH (mIU/ml) dal secondo standard IRP-HMG al secondo standard IRP 78/549, si moltiplica per 0,67. Al contrario, per convertire un valore FSH (mIU/ml) dal 2° standard IRP 78/549 al 2° standard IRP-HMG, si moltiplica per 1,49.

Uno dei primi studi su larga scala che valutano il valore predittivo dell’FSH basale ha classificato i valori soglia come segue: basso <15 mIU/ml; moderato 15-24,9 mIU/ml; alto ≥25 mIU/ml (Scott et al., 1989). Questo studio ha dimostrato un tasso di gravidanza in calo con l’aumentare della concentrazione basale di FSH, con una moderata diminuzione del tasso di gravidanza per le donne con un FSH tra 15 e 24,9 mIU/ml, e una drammatica diminuzione del tasso di gravidanza se l’FSH era ≥25 mIU/ml. Altri (Licciardi et al., 1995; Evers et al., 1998) hanno usato 17 mIU/ml come cut-off per definire una concentrazione elevata di FSH al basale. Convertendo questi numeri al nuovo standard 78/549 si ottiene una soglia di FSH sostanzialmente più bassa. Un valore di FSH di 25 mIU/ml sarebbe equivalente a 16,7 mIU/ml (standard dell’Organizzazione Mondiale della Sanità 78/549), un valore di 17 mIU/ml equivalente a 11,4 mIU/ml, e un valore di 15 mIU/ml equivalente a 10 mIU/ml.

In questo studio, il valore predittivo di FSH a varie concentrazioni è stato determinato al fine di identificare il cut-off ottimale. I valori di cut-off sono stati definiti per coincidere con quelli stabiliti in letteratura, tenendo conto del cambiamento dello standard di riferimento. È stata valutata la capacità predittiva di un FSH moderatamente elevato e di un FSH elevato al terzo giorno, sia indipendentemente che dopo aver controllato i fattori di confondimento come la diagnosi, l’età e la risposta follicolare alle gonadotropine.

Materiali e metodi

È stata condotta una revisione della cartella clinica per 315 donne che hanno iniziato un ciclo di FIVET in un periodo di tempo compreso tra febbraio 1997 e novembre 1998 presso la Divisione di Endocrinologia Riproduttiva e Infertilità dell’Università della Pennsylvania Medical Center. Poiché i dati raccolti e analizzati sono stati ottenuti nel corso della cura standard del paziente e non hanno influenzato il trattamento o la riservatezza del paziente, la revisione da parte del comitato per l’uso di soggetti umani è esente presso la nostra istituzione.

Sono stati inclusi 293 soggetti (94%) i cui record erano completi. Le concentrazioni di FSH del giorno 3 del ciclo sono state misurate in tutte le pazienti durante un ciclo spontaneo. Tutte le concentrazioni di FSH dei 12 mesi precedenti sono state riviste, e il valore più alto registrato è stato usato come concentrazione di FSH in questo studio. Altre informazioni raccolte includevano: età della paziente, eziologia dell’infertilità, farmaci utilizzati, numero di fiale utilizzate, giorno di somministrazione della gonadotropina corionica umana, concentrazione di estradiolo il giorno della somministrazione della gonadotropina corionica umana (HCG), spessore dell’endometrio, se è stata effettuata l’iniezione intracitoplasmatica dello sperma (ICSI), numero di ovociti prelevati, numero di embrioni trasferiti e se è stata raggiunta o meno la gravidanza. Tutte le pazienti, indipendentemente dall’età o dalla concentrazione di FSH, sono state sottoposte a stimolazione.

Protocollo di stimolazione

L’induzione dell’ovulazione è iniziata con un protocollo di fase luteale o di flare. Nelle pazienti sottoposte al protocollo di fase luteale, il leuprolide acetato (Lupron; TAP Pharmaceuticals, Deerfield, IL, USA) è stato iniziato alla dose di 10 U (0,5 mg) al giorno, 7-8 giorni dopo il picco di LH. Dopo l’emorragia da astinenza, la paziente è stata sottoposta a un’ecografia di base, estradiolo e misurazioni di LH per confermare la soppressione ovarica. Il ciclo è stato permesso di procedere se l’estradiolo era <50 pg/ml (fattore di conversione in unità SI, 3.67), LH era soppresso, e l’ecografia ha dimostrato l’assenza di cisti. Una volta iniziate le gonadotropine, la dose di Lupron è stata ridotta a 5 unità (0,25 mg) al giorno. I farmaci utilizzati dai pazienti comprendevano: ricombinante (rFSH, Gonal-F; Serono, Norwell, MA, USA), FSH urinario (uFSH, Metrodin; Serono), o altamente purificato (hp) FSH (Fertinex; Serono).

I pazienti che utilizzano il protocollo di flare iniziato 5 unità (0,25 mg) di Lupron al giorno il giorno del ciclo 1 con ecografia basale e analisi del sangue come sopra. Se tutto era normale, i pazienti hanno iniziato le gonadotropine il giorno del ciclo 2.

I pazienti sono stati riportati il giorno del ciclo 5-7 per l’ecografia, estradiolo e misurazioni LH. Sulla base dei risultati dei test di cui sopra, la dose del farmaco è stata regolata come necessario. HCG, 10 000 U (Profasi; Serono), è stato somministrato quando i follicoli principali erano >20-22 mm di diametro medio con una concentrazione di estradiolo appropriata di ~200 pg/ml per follicolo maturo. Il prelievo di ovociti sotto guida ecografica è stato eseguito 36 ore dopo la somministrazione dell’HCG e il trasferimento degli embrioni è stato eseguito il terzo giorno dopo il prelievo. La fase luteale è stata sostenuta con progesterone in olio, 50 mg i.m. al giorno, a partire dalla notte del recupero degli ovociti, ed è stata continuata fino all’ottenimento di un test di gravidanza negativo o fino alla decima settimana di gestazione. Un test HCG sierico è stato ottenuto 14 giorni dopo il trasferimento degli embrioni.

Definizione del risultato

La gravidanza è stata definita utilizzando le definizioni standard SART. Una gravidanza è stata classificata come gravidanza chimica se la concentrazione iniziale di HCG superava i 5 mIU/ml, ma nessuna sacca era dimostrata all’ecografia. Un parto vivo è stato definito come una gravidanza che ha portato al parto di un neonato vitale. Una gestazione ectopica è stata definita come avvenuta al di fuori della cavità endometriale, e un aborto spontaneo è stato definito come una gravidanza persa prima della 20a settimana di gestazione.

Al fine di valutare il valore predittivo di diverse età e valori di FSH, i dati sono stati suddivisi in categorie di età come segue: <35, 35-40 e >40 anni, e categorie di FSH normali (<10 mIU/ml, fattore di conversione in unità SI, 1.00), moderatamente elevate (10-11.4 mIU/ml), elevate (>11.4 mIU/ml) e marcatamente elevate (>16.7 mIU/ml). Queste categorie sono state scelte per riflettere le concentrazioni di FSH che si sono dimostrate predittive in altri studi, aggiustando le preparazioni di riferimento utilizzate nei rispettivi test (Scott et al., 1989; Licciardi et al., 1995; Evers et al., 1998).

Analisi dei dati

Le analisi descrittive sono state condotte prima nella coorte totale ammissibile per esaminare le associazioni al basale e per valutare se le distribuzioni delle variabili continue fossero coerenti con l’ipotesi di normalità richiesta per i test statistici parametrici. Le associazioni tra i nati vivi e il valore di FSH, e tra i nati vivi e altre variabili, sono state valutate utilizzando gli odds ratio (OR) calcolati con il software STATA (College Park, TX, USA). Una variabile è stata considerata un predittore significativo di gravidanza se l’intervallo di confidenza al 95% dell’OR non includeva 1,0. Sono stati calcolati la sensibilità, la specificità e i valori predittivi. Sono state utilizzate tabelle multiple 2×2 per ottenere i valori percentuali di sensibilità, specificità e valori predittivi positivi e negativi, con la malattia definita come il mancato raggiungimento di un parto vivo. Sono state costruite tabelle separate per valutare la sensibilità e il valore predittivo di una concentrazione di FSH al valore di cut-off utilizzato in questo studio. Le caratteristiche del test di un valore FSH elevato sono state calcolate utilizzando ciascun cut-off (>10,0 e >11,4) nell’intera popolazione. Al fine di valutare l’utilità di utilizzare un valore di cut-off FSH di >10, assumendo che un FSH elevato fosse predittivo, sono state valutate anche le caratteristiche del test di un valore FSH di >10,0, escludendo le donne con un valore FSH elevato (>11,4). Tutti i calcoli sono stati condotti sull’intero campione e in sottogruppi stratificati per età e concentrazione di FSH.

Sono state eseguite anche analisi sia non aggiustate che stratificate per identificare potenziali variabili di confondimento all’esito del raggiungimento di un parto vivo. La regressione logistica multivariabile è stata quindi utilizzata per stimare l’OR per l’associazione tra il valore di FSH (al di sopra di un determinato cut-off point) e la gravidanza, aggiustato per tutti i potenziali confondenti. Le variabili sono state incluse nel modello di regressione logistica se: (i) erano biologicamente plausibili, (ii) dimostravano un P < 0,20 per l’associazione con il risultato nelle analisi non aggiustate, o (iii) l’aggiustamento per la data variabile cambiava l’OR per l’associazione di FSH con la gravidanza del 10% (Mickey e Greenland, 1989; Maldonado e Greenland, 1993). P < 0,05 è stato considerato statisticamente significativo utilizzando test a due code. I dati sono presentati come media ± SD se non diversamente specificato.

Procedure di laboratorio

La concentrazione diFSH è stata determinata utilizzando il Bayer Technicon Immuno 1 System, un test eterogeneo di separazione magnetica a sandwich con una sensibilità di 0,1 mIU/ml. È standardizzato rispetto al secondo standard internazionale dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) (IRP 78/549). Il valore normale di FSH per una donna in età riproduttiva nella fase follicolare è di 1,5-11,4 mIU/ml utilizzando questo test. Il coefficiente intra-test (within-run SD; mIU/ml) è 0,13 a un FSH di 5,5, 0,22 a un FSH di 12,3, e 0,49 a un FSH di 30,3. Il coefficiente inter-test (SD totale; mIU/ml) è 0,18 a un FSH di 5,5, 0,34 a un FSH di 12,3, e 0,85 a un FSH di 30,3.

Risultati

Ogni soggetto aveva una media da uno a sei valori di FSH registrati nel grafico nei 12 mesi precedenti l’inizio del ciclo IVF. In base al valore massimo di FSH, la coorte di 293 pazienti è stata suddivisa nelle seguenti categorie di FSH: normale: FSH <10 mIU/ml (valore medio FSH 7,0 ± 1,5, n = 245); moderatamente elevato: FSH 10-11,4 mIU/ml (valore medio FSH 10,7 ± 0,4, n = 24); ed elevato: FSH >11,4 mIU/ml (valore medio FSH 16,2 ± 5,3, n = 24). C’erano solo sette soggetti con un FSH >16,7 mIU/ml, quindi questi soggetti sono stati inclusi nel gruppo >11,4 mIU/ml. La concentrazione media di FSH in ogni gruppo era significativamente diversa (P < 0,001). L’età media in ogni gruppo di FSH era simile (normale, 35,0 ± 4,5; moderatamente elevato, 36,0 ± 2,8; elevato, 36,0 ± 4,2). La percentuale di pazienti <35, 35-40 e >40 anni di età era simile in tutti i gruppi FSH con l’eccezione di una tendenza verso una maggiore percentuale di donne >40 anni nel gruppo FSH elevato (30,4%) rispetto al gruppo FSH moderatamente elevato (12%) e normale (17,6%). Non c’era alcuna differenza significativa nella percentuale di pazienti che non avevano avuto cicli precedenti di FIVET rispetto a quelle che avevano avuto almeno un ciclo precedente tra i gruppi FSH. La risposta alla stimolazione, stratificata per età e FSH, è elencata nella tabella I.

C’è stato un totale di 104 gravidanze nelle 293 pazienti studiate. Settantasei di queste gravidanze hanno portato a un parto vivo, due erano gravidanze ectopiche, 13 hanno portato a un aborto spontaneo e 13 erano gravidanze biochimiche. Il tasso complessivo di gravidanza (misurato dall’aumento di HCG; HCG+) per ciclo iniziato è stato del 35,5%. I tassi totali di HCG+ e i tassi di nati vivi stratificati per età e valore FSH sono presentati nella tabella II. I tassi complessivi di HCG+ e di nati vivi per età (tutti i gruppi FSH combinati) sono stati: età <35 anni: 46,9 e 34,4%; età 35-40 anni: 30,5 e 23,7%; età >40 anni: 11,8 e 2,9%. I tassi complessivi di HCG+ e di nati vivi per FSH (tutti i gruppi di età combinati) sono stati: FSH <10 mIU/ml: 37.1 e 28.2%; FSH 10-11.4 mIU/ml: 37,5 e 29,2%; FSH >11,4 mIU/ml: 16,7 e 0%.

Nelle pazienti <35 anni di età, il tasso di cancellazione del ciclo era più alto per quelle con un FSH elevato rispetto a quelle con un FSH basso (33,3 contro 7,3%; P < 0,004). Il tasso di cancellazione nelle donne >40 anni con un FSH elevato era significativamente più alto rispetto a quelle con un FSH basso (71,4 contro 14,3%; P < 0,005). In ogni gruppo di età, c’era una tendenza non statisticamente significativa verso una diminuzione del tasso di aborto spontaneo per le donne con un FSH basso rispetto alle donne con un FSH elevato: età <35 anni: 10,1% di aborto spontaneo con FSH normale contro il 22,2% di aborto spontaneo con FSH elevato; età 35-39 anni: 6,4 contro 12,5% e età ≥40 anni: 7,1 contro 14,3%.

La sensibilità, la specificità, i valori predittivi positivi e negativi per un FSH moderatamente elevato (10-11,4 mIU/ml), un valore FSH elevato (>11,4 mIU/ml) in tutte le donne e per un valore FSH >10 mIU/ml, escludendo le donne con un valore >11,4 mIU/ml, sono presentati nella tabella III. I dati sono presentati complessivamente e stratificati per età. La sensibilità di un valore di FSH moderatamente elevato ed elevato nel predire il fallimento della FIV è bassa per tutti i gruppi di età (6,7-19,5%). La specificità delle concentrazioni di FSH moderatamente elevate ed elevate per tutti i gruppi di età è alta, variando dal 90,1 al 100%. Il valore predittivo positivo di una concentrazione di FSH moderatamente elevata varia dal 60 al 100%. Il valore predittivo positivo di un FSH elevato era del 100%.

I predittori significativi della gravidanza nelle donne con un FSH moderatamente elevato e un FSH elevato sono elencati nella tabella IV. Le variabili sono elencate se erano predittive nell’intera coorte (senza controllare le variabili di confondimento) e dopo la regressione logistica multipla per controllare le variabili di confondimento. Né la diagnosi specifica di infertilità né l’uso di ICSI erano predittivi dell’esito della gravidanza. Un FSH moderatamente elevato non era predittivo di risultato né nell’analisi non aggiustata né in quella aggiustata. Un FSH elevato era predittivo sia nell’analisi non aggiustata che in quella aggiustata. La risposta alla stimolazione (numero di ovociti recuperati, concentrazione massima di estradiolo) era predittiva di gravidanza nell’analisi non aggiustata in entrambe le donne con un valore di FSH moderatamente elevato e elevato. Solo un FSH elevato (>11,4 mIU/ml) e l’età erano predittivi dell’esito dopo il controllo dei fattori di confondimento.

Discussione

La capacità di una concentrazione di FSH del giorno 3 del ciclo di prevedere l’esito della FIVET può essere valutata in due modi diversi: clinicamente e statisticamente. Si è scoperto che, usando entrambi i criteri, solo un FSH basale elevato >11,4 mIU/ml, usando lo standard OMS 78/549, era significativamente associato a una prognosi sfavorevole nella FIVET. Un FSH moderatamente elevato (10-11,4 mIU/ml) non era significativamente associato a una prognosi sfavorevole nella FIVET e aveva una capacità predittiva limitata.

Clinicamente, un FSH basale al giorno 3 è comunemente usato come strumento di screening per valutare la prognosi di ottenere un parto vivo con la FIVET. In questo caso, il medico utilizza un valore di FSH prima della stimolazione ovarica, senza conoscere la risposta alla stimolazione gonadotropinica. Quindi, la prognosi si basa solo sulla concentrazione di FSH. Un test di screening usato per identificare quelle con una prognosi sfavorevole identificherebbe in modo ottimale sia le pazienti fertili (alta specificità) che quelle infertili (alta sensibilità) (Barnhart e Osheroff, 1998). Tuttavia, i test di screening spesso sacrificano la sensibilità o la specificità per massimizzare l’altra (Barnhart e Osheroff, 1999). I dati qui presentati confermano che l’FSH al terzo giorno ha un’alta specificità ma una scarsa sensibilità (Barnhart e Osheroff, 1998). In particolare, è stato dimostrato che un FSH elevato ha la massima sensibilità nelle donne di età >35 anni. Tuttavia, questa sensibilità era solo dell’11,3%. Al contrario, è stato confermato che l’FSH è un test di screening molto specifico, poiché >90,1% delle donne che hanno ottenuto un parto vivo non avevano un FSH elevato. Nella nostra serie, nessuna donna con un FSH >11,4 mIU/ml ha ottenuto un parto vivo. Al contrario, un FSH di 10-11,4 mIU/ml non ha predetto il fallimento della FIVET fino al 37% delle pazienti. Sulla base di questi dati, l’uso dell’FSH come test di screening è meglio impiegato per fornire informazioni prognostiche per una paziente che si sottopone alla FIVET per la prima volta utilizzando una concentrazione di cut-off elevata (>11,4 mIU).

L’obiettivo di questo articolo era quello di valutare l’utilità di un FSH moderatamente elevato e di un valore FSH elevato oltre le tradizionali tabelle 2×2. Ciò è stato realizzato utilizzando la regressione logistica, valutando l’associazione di una concentrazione elevata di FSH con la capacità di ottenere un parto vivo. L’uso dell’analisi multivariata permette una valutazione statistica dell’associazione di un FSH elevato con il successo della FIVET, pur tenendo conto di altri fattori che possono confondere il risultato. I dati qui presentati dimostrano che senza controllare le variabili di confondimento, molti fattori sono statisticamente associati alla probabilità di ottenere una gravidanza, tra cui: un FSH >11,4 mIU/ml, l’età, la concentrazione massima di estradiolo, la durata della stimolazione e il numero di ovociti prelevati. Pertanto, ognuno potrebbe servire come predittore indipendente dell’esito della gravidanza. Molte di queste variabili sono correlate e interdipendenti. Il controllo di questi fattori con la regressione logistica dimostra che un FSH moderatamente elevato (>10 mIU/ml) non è significativamente associato al mancato raggiungimento di un parto vivo dopo la FIVET. Solo un FSH elevato (>11,4 mIU/ml) e l’età sono significativamente associati al fallimento di un parto vivo dopo la FIVET. Senza il controllo di queste variabili, i dati avrebbero potuto essere fuorvianti e sarebbero stati soggetti a molte delle distorsioni che limitano altri manoscritti che valutano l’utilità dell’FSH come predittore dell’esito del trattamento. I dati attuali sono coerenti con studi recenti (Bancsi et al., 2000) ma contrastano con i risultati di altri che hanno dimostrato che l’età predice la gravidanza più fortemente dell’FSH (Sharif et al., 1998). Così, mentre un FSH elevato (>11.4 mIU/ml) è un predittore indipendente di gravidanza, la cattiva prognosi può essere identificata anche sulla base dell’età e/o della precedente risposta alla stimolazione. In altre parole, se le informazioni su questi fattori sono note al clinico, le informazioni aggiuntive ottenute con un FSH al giorno 3 sono limitate.

Un aspetto importante dello studio attuale è che non solo è stato valutato il valore FSH appena prima del ciclo FIVET, ma tutti i valori FSH di base sono stati ottenuti nei 12 mesi precedenti. Il valore FSH più alto registrato è stato utilizzato per l’analisi. È stata notata una grande variabilità dei valori in questo periodo di tempo. Il valore più alto era più predittivo dell’esito rispetto all’FSH immediatamente precedente al ciclo FIVET (dati non mostrati). Questo è coerente con uno studio precedente che ha dimostrato che la possibilità di gravidanza dopo un ciclo FIVET è drasticamente diminuita in pazienti con una storia precedente di una concentrazione elevata di FSH al giorno 3 (Martin et al., 1996).

In conclusione, confrontare i risultati degli studi che valutano il valore predittivo dell’FSH è problematico. Esistono differenze nei dosaggi, nelle tecniche e nelle preparazioni di riferimento, come il cambiamento del secondo IRP dal vecchio standard HMG al più recente standard 78/549. Per esempio, un FSH di 10 mIU/ml (standard 78/549) equivale a 15 mIU/ml (standard HMG), e un FSH di 11,4 mIU/ml (standard 78/549) equivale a 17 mIU/ml (standard HMG). I dati qui presentati dimostrano che un FSH al giorno 3 è predittivo di fallimento della FIVET solo quando è elevato (>11,4 mIU/ml, WHO 2nd IRP 78/549 standard). Una concentrazione di FSH moderatamente elevata (10-11,4 mIU/ml) non ha alcuna capacità predittiva indipendente. Inoltre, gran parte del valore predittivo di un FSH elevato è confuso da altre variabili che influenzano il successo della FIVET come l’età, la diagnosi di infertilità e la risposta alla stimolazione con gonadotropine. La cattiva prognosi conferita da un FSH elevato nelle donne più giovani (<35 anni) può essere superata massimizzando il protocollo di stimolazione.