Edizione: Settembre 2018

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Con decine di vaccini contro il virus respiratorio sinciziale e anticorpi monoclonali in sviluppo, molti esperti concordano che il prossimo decennio potrebbe finalmente portare nuovi strumenti per prevenire questo importante patogeno respiratorio globale.

Malattie infettive nei bambini ha chiesto a quattro esperti – Pedro A. Piedra, MD, un professore di virologia, microbiologia e pediatria al Baylor College of Medicine; Jennifer E. Schuster, MD, MSCI, uno specialista di malattie infettive pediatriche al Children’s Mercy Kansas City e assistente professore di pediatria presso l’Università del Missouri-Kansas City School of Medicine; John V. Williams, MD, capo della divisione di malattie infettive pediatriche presso UPMC Children’s Hospital di Pittsburgh; e Peter F. Wright, MD, professore di pediatria presso la Geisel School of Medicine di Dartmouth – che sarebbe più beneficiare di un vaccino RSV, e perché.

Per saperne di più sullo sviluppo del vaccino RSV, leggi la nostra storia di copertina.

Piedra: RSV è il principale patogeno respiratorio globale che colpisce i bambini di età inferiore ai 5 anni ed è la principale causa di polmonite e bronchiolite nei bambini piccoli. Quasi la metà dei decessi si verifica in bambini di età inferiore ai 6 mesi, e la maggior parte dei ricoveri legati al RSV si verificano entro i primi 6 mesi di vita, con un picco nel secondo e terzo mese quando l’anticorpo materno sta decadendo.

Dalla sua scoperta nel 1956, studi epidemiologici rapidamente identificato RSV come un importante patogeno respiratorio nei bambini piccoli. A metà degli anni ’60, sono stati condotti i primi grandi studi vaccinali con un vaccino RSV inattivato con formalina e impregnato di allume, che ha provocato un aumento della malattia respiratoria nei bambini di età inferiore ai 2 anni dopo una successiva infezione con RSV. Questo fenomeno di malattia respiratoria potenziata ha smorzato l’entusiasmo di sviluppare vaccini RSV per i bambini per molti anni.

Nei 60 anni successivi, ci sono stati importanti guadagni di conoscenza nell’epidemiologia, patogenesi, immunologia, virologia molecolare e scienza normativa per RSV che ha guidato la vaccinologia a nuovi livelli. Elevate quantità di anticorpi neutralizzanti specifici per l’RSV, somministrati come immunoglobulina IV o come preparazione di anticorpi monoclonali, hanno dimostrato di essere efficaci nella prevenzione di gravi infezioni da RSV nei neonati. Questi studi clinici hanno fornito una tabella di marcia per le strategie di immunizzazione che hanno preso di mira i neonati durante i loro primi 6 mesi di vita attraverso l’immunizzazione materna o l’uso di anticorpi monoclonali altamente potenti.

Pedro A. Piedra

L’approccio di immunizzazione materna con un vaccino RSV-F sta attualmente completando uno studio di fase 3 in madri incinte per proteggere i neonati contro l’infezione del tratto respiratorio inferiore (LRTI) da RSV con ipossiemia per almeno i primi 90 giorni di vita. I risultati di un’analisi intermedia dell’efficacia sono attesi all’inizio del 2019. In uno studio di fase 2b, un anticorpo monoclonale altamente potente con un’emivita estesa è in corso di valutazione in neonati pretermine sani che hanno un’età gestazionale compresa tra 29 e 35 settimane ed entrano nella loro prima stagione RSV per la prevenzione dell’RSV LRTI assistita dal medico.

Altri approcci vaccinali rivolti ai piccoli neonati sono in fase iniziale (fase 1) di sviluppo clinico, con vaccini RSV vivi o in fase successiva (fase 2) di sviluppo clinico con un approccio vaccinale vettoriale ricombinante.

Questi sono tempi promettenti in quanto i vaccini RSV e l’anticorpo monoclonale altamente potente, a emivita estesa, sono avanzati alla fase finale di sviluppo clinico per la prevenzione di RSV LRTI nei neonati. C’è un alto livello di entusiasmo sul fatto che questi interventi si dimostreranno ben tollerati, sicuri e altamente efficaci contro la malattia da RSV da moderata a grave nei neonati sani. Inoltre, questi prodotti, se autorizzati dalle agenzie di regolamentazione, dovranno essere resi abbordabili e con un accesso equo alla comunità globale per la prevenzione della mortalità e della morbilità legate al RSV nei neonati.

Schuster: RSV è una causa principale di malattia respiratoria acuta assistita dal medico sia nei bambini che negli adulti di età superiore ai 65 anni, e il virus circola ogni anno. L’infezione primaria si verifica tipicamente nei neonati e nei bambini, ma la reinfezione può verificarsi per tutta la vita e anche gli adulti sono a rischio di morbilità e mortalità legate al RSV. L’RSV è un bersaglio adatto allo sviluppo di un vaccino a causa delle epidemie annuali, della reinfezione nel corso della vita e dell’alta morbilità e mortalità tra una vasta gamma di ospiti, compresi i bambini piccoli e gli adulti più anziani. Molti vaccini sono attualmente in fase di sperimentazione.

Il maggiore impatto della malattia da RSV si verifica nei bambini piccoli. Nei bambini di età inferiore ai 5 anni, il RSV causa più di 2 milioni di visite ambulatoriali e più di 57.000 ricoveri ogni anno. La maggior parte dei bambini infetti ambulatoriali e ospedalizzati sono di età inferiore ai 24 mesi, con tassi di ospedalizzazione in media 5,2 per 1.000 bambini. La maggior parte dei bambini ospedalizzati con infezione da RSV (66%-79%) erano precedentemente sani, suggerendo che un vaccino efficace avrebbe probabilmente un ampio beneficio per tutti i bambini piccoli, oltre ai bambini ad alto rischio, come quelli con prematurità o malattie cardiopolmonari sottostanti. Tuttavia, la vaccinazione dovrebbe iniziare presto nell’infanzia per fornire una protezione ottimale ai bambini piccoli.

Jennifer E. Schuster

L’immunizzazione materna è una strategia alternativa focalizzata sulla protezione dei più piccoli. I bambini più giovani di 6 mesi hanno il più alto tasso di ricoveri (17 per 1.000 bambini), e i tassi di ricovero continuano ad aumentare con il diminuire dell’età. I tassi di ospedalizzazione più alti si verificano nei bambini di età inferiore a 1 mese – una popolazione che non beneficerebbe dell’immunizzazione infantile ma potrebbe beneficiare dell’immunizzazione materna. L’anticorpo dell’RSV è efficacemente trasferito dalla madre al neonato per via transplacentare dopo l’infezione materna, quindi l’immunità passiva dall’immunizzazione materna dell’RSV, simile all’immunizzazione materna contro la pertosse, può essere protettiva per i neonati che sono troppo giovani per ricevere una serie di vaccini RSV. Inoltre, l’RSV è una delle principali cause di infezione acuta febbrile del tratto respiratorio inferiore nelle donne incinte. Pertanto, l’immunizzazione materna potrebbe essere una strategia benefica, fornendo sia l’immunità attiva che quella passiva, rispettivamente alla madre e al bambino.

Anche se RSV è comunemente pensato come una malattia infantile, gli adulti hanno alti tassi di morbilità e mortalità, con 177.000 ricoveri e 14.000 morti che si verificano ogni anno negli adulti di 65 anni o più. Negli adulti più anziani e ad alto rischio, il peso della malattia nei pazienti ricoverati rivaleggia con l’influenza A; in un’ampia coorte, il 15% dei pazienti infettati da RSV ha richiesto cure intensive e l’8% è morto. Quindi, gli adulti più anziani e ad alto rischio rimangono un altro gruppo che può beneficiare di un vaccino RSV.

Questo è un momento emozionante nel campo del RSV. Con molti nuovi vaccini nella pipeline di sviluppo, siamo sempre più vicini ad avere un agente efficace contro questa malattia. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi epidemiologici per determinare le popolazioni target ottimali per queste misure preventive.

Williams: La malattia più grave derivante dal RSV si verifica nei neonati molto giovani e nei bambini ad alto rischio, come quelli che sono nati prematuramente o hanno asma o malattie cardiache, gli adulti di età superiore ai 65 anni che possono avere condizioni di salute sottostanti e pazienti immunocompromessi.

Ci sono diverse popolazioni di pazienti che soffrono di malattie RSV gravi e fatali, ma parte della sfida è che un tipo di vaccino non può proteggere tutti questi diversi gruppi a causa delle diverse risposte immunitarie.

L’età di picco dell’ospedalizzazione per RSV di neonati altrimenti sani negli Stati Uniti è intorno ai 2 o 3 mesi di età. Questi bambini sarebbero un gruppo chiave da proteggere. L’approccio migliore è probabilmente la vaccinazione materna, come si fa per il tetano e la pertosse. In questi casi, non immunizziamo i bambini; immunizziamo le madri durante la gravidanza.

I neonati più grandi e i bambini con fattori di rischio tra cui malattie cardiache e polmonari, cardiopatie congenite, asma e fibrosi cistica potrebbero ricevere diversi vaccini più tardi durante il primo anno di vita. Questo gruppo inizierebbe le vaccinazioni tra i 2 e i 6 mesi di età.

John V. Williams

L’altro grande gruppo a rischio che dovrebbe essere l’obiettivo di un vaccino sono gli adulti più anziani con problemi di salute sottostanti come enfisema e malattie cardiache. Questo è un gruppo in crescita man mano che i baby boomer vanno in pensione e abbiamo sempre più adulti anziani.

Anche se possono essere necessari diversi vaccini per questi diversi gruppi, c’è un precedente per questo. Un esempio è il vaccino contro l’herpes zoster per adulti anziani che è stato commercializzato per diversi anni. È essenzialmente una versione più potente del vaccino per la varicella infantile.

È probabile che il vaccino per gli adulti anziani sia diverso da quello che sarebbe sviluppato per i bambini ed è abbastanza possibile che ci possano essere due o tre vaccini diversi.

Per proteggere i bambini più piccoli, è necessario un vaccino che può essere utilizzato in ritardo nella gravidanza. La sicurezza è estremamente importante a causa della gravidanza. I vaccini vivi non sono tipicamente usati nelle donne incinte.

Tuttavia, nei neonati più grandi o negli adulti, un vaccino vivo potrebbe essere più efficace di uno non vivo o di un vaccino ucciso.

Gli adulti più anziani potrebbero aver bisogno di un vaccino più potente e più forte dei neonati e dei bambini più giovani, simile al vaccino contro l’herpes zoster. L’altra sfida nello sviluppo di un vaccino per gli adulti più anziani è che questa popolazione è stata infettata dal RSV per tutta la vita, quindi c’è una certa immunità sviluppata ma non necessariamente sufficiente a proteggerli. Questo potrebbe influenzare lo sviluppo di un vaccino per questa popolazione.

In sintesi, i gruppi target chiave del vaccino RSV hanno risposte immunitarie significativamente diverse e problemi di sicurezza; quindi, è probabile che siano necessari due o tre diversi vaccini e strategie di vaccinazione.

Al momento diverse aziende stanno conducendo studi sul vaccino, con diversi in fase 1 e 2 e almeno uno in fase 3 di sviluppo. È possibile che un vaccino autorizzato possa essere sul mercato entro 5 anni, ma è probabile che un vaccino sia disponibile entro 10 anni

Wright: A chi dovrebbe essere rivolto? Dipende dalla formulazione finale del vaccino di successo. A questo punto non abbiamo nessun vaccino che abbia dimostrato di funzionare.

Per una strategia di vaccino universale, si stanno studiando diversi scenari. Uno è la sola immunizzazione materna. Un altro è l’immunizzazione infantile, e un terzo è un’immunizzazione combinata materna e infantile.

Una strategia potrebbe essere l’immunizzazione materna da sola per cercare di aumentare il livello di anticorpi nel bambino dopo la nascita e prevenire malattie più gravi. La seconda sarebbe quella di immunizzare direttamente i neonati in un’età abbastanza giovane, perché la maggior parte dei ricoveri per RSV si verifica entro i primi 6 mesi di vita, e molti di loro entro i primi 3 mesi di vita.

Il terzo sarebbe quello di combinare l’immunizzazione materna e infantile, in cui una madre sarebbe immunizzata nel terzo trimestre di gravidanza in modo che il suo livello di anticorpi al momento della nascita sarebbe, a sua volta, trasferito al bambino attraverso la placenta. I livelli di anticorpi del bambino sarebbero più alti nei primi 2 mesi di vita, che si pensa di fornire protezione contro la malattia RSV più grave. Un vaccino verrebbe poi dato ai neonati per aumentare ulteriormente la loro immunità.

Peter F. Wright

La strategia vaccinale universale sarebbe basata su quale approccio è il più efficace.

Ci potrebbe essere spazio per più di un vaccino o una strategia, ma alla fine, una di queste strategie vaccinali sarebbe dimostrata essere la più efficace. E questo diventerebbe l’approccio vaccinale di scelta.

Ci vorranno probabilmente almeno 10 anni prima di avere un vaccino autorizzato e usato regolarmente. Impareremo molto prima se uno di questi approcci vaccinali sarà davvero efficace. Ma, i passi successivi, comprese le prove più grandi per determinare la sicurezza e la capacità di produzione negli Stati Uniti e forse a livello globale richiederanno tempo.

Perché la malattia da RSV è quasi universale nei bambini piccoli, con circa il 50% dei bambini che vengono infettati nel primo anno di vita, un numero molto sostanziale di loro presenta la malattia in uno dei tre modi. Richiedono una visita dal loro pediatra, vengono al pronto soccorso o sono ricoverati in ospedale.

Questa è una malattia che abbastanza prevedibilmente si verifica in una base molto stagionale, durante i mesi invernali negli Stati Uniti. Altrove nel mondo, la stagione RSV può variare. Ci sono fattori di rischio riconosciuti, tra cui la prematurità e la malattia cardiovascolare sottostante che influenzano il rischio di malattie più gravi.

Anche se RSV non è una causa comune di mortalità negli Stati Uniti, ha un sostanziale peso economico e medico sulla base della frequenza della malattia.

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Disclosures: Piedra riferisce di aver ricevuto supporto di sovvenzione e di aver servito come consulente scientifico per Novavax; di aver ricevuto supporto di sovvenzione da Janssen; di essere un membro del comitato di monitoraggio dei dati e della sicurezza di Pfizer; di essere un consulente scientifico per AstraZeneca e Sanofi-Pasteur; e di essere un consulente per Merck. Schuster riferisce che si aspetta di ricevere supporto alla ricerca per gli studi clinici relativi all’RSV da Janssen e Merck. Williams riferisce di far parte del comitato consultivo scientifico di Quidel Corporation e di servire in un comitato indipendente di monitoraggio dei dati per GlaxoSmithKline. Wright riferisce di servire come consulente nei consigli scientifici di diverse aziende che lavorano per sviluppare un vaccino RSV, tra cui GlaxoSmithKline e Sanofi Pasteur.