Oggi, una grande epidemia di infezione da coronavirus (CoV) si sta verificando in tutto il mondo. L’attuale infezione da CoV è iniziata a Wuhan, Hubei, Cina, alla fine del 2019 . L’11 febbraio 2020, l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha chiamato l’epidemia COVID-19 . Nel 2002, la prima epidemia di un’infezione da CoV è iniziata anche in Cina, per la quale le caratteristiche cliniche comprendevano la sindrome respiratoria acuta grave (SARS)-CoV , mentre un’altra, attualmente in corso in Medio Oriente, è stata segnalata per la prima volta nel 2012 ed è chiamata sindrome respiratoria del Medio Oriente (MERS)-CoV. L’epidemia di COVID-19 è la terza che, partendo da un focolaio esplosivo solo in Cina e successivamente nei paesi asiatici limitrofi, si è diffusa in tutto il mondo, con diversi paesi tra cui Stati Uniti, Italia, Spagna, Cina, Germania e Iran in testa per numero di casi confermati e relativi decessi. I campioni raccolti dai tamponi della gola e del naso sono utili per eseguire un’analisi della reazione a catena della polimerasi (PCR) che è in grado di rilevare l’infezione da SARS-CoV-2. Il sintomo principale della COVID-19 è la febbre (85% dei casi), e nella fase iniziale il 45% dei casi comprende febbre, dispnea, tosse secca, mal di gola, congestione nasale, e reperti radiologici che mostrano opacità polmonari bilaterali vetrose. Il danno al tessuto polmonare può portare alla sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), di cui una potenziale conseguenza è lo shock settico. Questi sono i due principali COVID-19 che contribuiscono al ricovero in un’unità di terapia intensiva (ICU) e alla mortalità nei pazienti che hanno più di 60 anni. Molti altri sintomi, come dolori ossei e muscolari, brividi e mal di testa sono sotto osservazione. I sintomi minori riportati includono nausea o vomito e diarrea, rispettivamente nel 5% e 3,7% dei casi. Inoltre, anosmia e ageusia sembrano essere caratteristiche cliniche frequenti nei pazienti COVID-19. Diversi lavori hanno riportato come il gruppo di soggetti fumatori, soprattutto in età avanzata, tende ad avere una maggiore densità di recettori dell’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2). COVID-19 ha un periodo di incubazione di circa 2-14 giorni, con una media di 3 giorni e un tasso di mortalità (CFR) del 12% a livello mondiale. Il cut-off suggerito per l’autoquarantena è di 14 giorni. I soggetti con COVID-19 mostrano leucociti diminuiti o normali e linfocitopenia, così come un aumento sistemico di citochine pirogene come l’interleuchina (IL)-6, IL-10, e il fattore di necrosi tumorale (TNF)-α . Quando i soggetti sono in condizioni critiche, diversi studi hanno riportato un aumento della neutrofilia e del D-dimero elevato, così come dell’azoto ureico (BUN) e della creatinina nel plasma sanguigno. Sono stati riportati anche livelli plasmatici aumentati di IL-2, IL-7, IL-10, fattore stimolante le colonie di granulociti, 10 kD, proteina-10 indotta dall’interferone (IFN)-γ, proteina 1 chemoattrattiva dei monociti e proteina 1-α infiammatoria dei macrofagi. La diagnosi precoce, l’isolamento e il trattamento sono essenziali per curare la malattia e controllare l’epidemia. La rilevazione degli anticorpi nel siero è di grande importanza nella diagnosi dei pazienti infetti, specialmente per i pazienti con un test negativo dell’acido nucleico. La rilevazione simultanea di entrambi gli anticorpi IgM e IgG aiuta a identificare lo stadio dell’infezione. In generale, il profilo anticorpale contro il COVID-19 mostra un tipico profilo di pattern IgM e IgG. Gli anticorpi IgM specifici per la SARS compaiono circa due settimane dopo l’infezione e scompaiono alla fine della dodicesima settimana, mentre gli anticorpi IgG possono durare per mesi o addirittura molti anni. Per la COVID-19, tuttavia, il modello longitudinale degli anticorpi rimane poco chiaro. Attualmente, non è stato ancora sviluppato un trattamento dedicato, e le prove di farmaci antivirali rimangono sperimentali. Inoltre, un vaccino ufficiale non è ancora stato approvato; il tempo di completamento di tale vaccino è stimato per giugno 2021. Tenendo conto degli effetti dei corticosteroidi nel prolungare il tempo di spargimento virale e nel mantenere lo stato anti-infiammatorio sistemico minimizzando la precipitazione di ARDS, dispnea e polmonite grave, sono stati fatti diversi tentativi nella gestione di tali patologie della polmonite virale di utilizzare corticosteroidi sistemici. Tuttavia, la loro applicazione rimane controversa. Per questo motivo, l’uso di corticosteroidi non è raccomandato al di fuori degli studi clinici, o se non diversamente indicato. In particolare, il trattamento con eparina può contribuire a ridurre la mortalità nei pazienti con grave COVID-19 e coagulopatia indotta dalla sepsi. Tuttavia, la clorochina (CQ) e il suo derivato idrossiclorochina (HCQ) sono stati somministrati a pazienti con sintomi gravi. È stato riportato che gli anestetici (ad esempio, propofol) possono interrompere ordinati monosialotetrahexosylganglioside1 (GM1) zattere lipidiche. Questi stessi raft lipidici reclutano l’ACE2 di superficie COVID-19 in un punto di ingresso endocitico, lontano dai domini del fosfatidilinositolo 4,5 bisfosfato (PIP2). Da notare che l’HCQ agisce attraverso un meccanismo simile ad un anestetico che interrompe la localizzazione di ACE2 sia nei rafts GM1 che nei domini PIP2 diminuendo la capacità del virus di raggrupparsi ed entrare nella cellula. Inoltre, HCQ sembra inibire importanti proteine funzionali per la replicazione di COVID-19, con potenza crescente nella serie PLpro, 3CLpro, RdRp. È stato riportato che gli integratori con vitamina A, B, C, D, ed E sembra avere un effetto benefico in pazienti con infezioni virali come COVID-19 . All’interno di tale panorama, vale la pena ricordare che la vitamina D attenua la portata dell’immunità acquisita e rigenera il rivestimento endoteliale. In questa revisione, discutiamo il ruolo potenziale della supplementazione di vitamina D nell’infezione COVID-19.
Metabolismo della vitamina D
A causa dell’azione termica dei raggi UVB che raggiungono il 7-deidrocolesterolo nella pelle, viene prodotta la vitamina D3. In seguito a questa reazione, la vitamina D3 o la vitamina D orale viene convertita nel fegato in 25(OH)D e poi, nei reni o in altri organi, nel metabolita ormonale 1,25(OH)2D (calcitriolo) . Il calcitriolo entra nel recettore nucleare della vitamina D, legandosi al DNA. Questo legame permette un’interazione diretta con le sequenze di regolazione vicino ai geni bersaglio, per cui i complessi attivi della cromatina contribuiscono geneticamente ed epigeneticamente a modificare l’output trascrizionale. Il calcitriolo contribuisce a regolare le concentrazioni di calcio sierico attraverso un ciclo di feedback con l’ormone paratiroideo (PTH), e in questo modo modifica molte funzioni importanti nel corpo .
La vitamina D e la risposta immunitaria dell’ospite
La vitamina D contribuisce a ridurre il rischio di infezioni microbiche e di morte, coinvolgendo principalmente azioni raggruppate in tre categorie: barriere fisiche, immunità cellulare naturale e immunità adattativa . L’immunità cellulare innata è rafforzata dalle azioni della vitamina D in parte attraverso l’induzione di peptidi antimicrobici, tra cui la catelicidina umana LL-37 e da 1,25-dihdroxyvitamin D e difensine, mantenendo giunzioni strette, giunzioni gap e giunzioni adherens. In particolare, vale la pena menzionare gli effetti delle cathelicidine, che mostrano un effetto antimicrobico diretto contro una vasta gamma di microbi. Questi includono, tra gli altri, batteri Gram-positivi e Gram-negativi, virus avvolti e non avvolti, e funghi. Cathelicidin mostra altre funzioni tra cui l’induzione di una varietà di citochine pro-infiammatorie, la stimolazione della chemiotassi dei neutrofili, monociti, macrofagi e linfociti T nel sito di infezione, e la promozione della clearance dei patogeni respiratori inducendo l’apoptosi e l’autofagia delle cellule epiteliali infette. Inoltre, il complesso recettore 1,25(OH)2D-vitamina D agisce sul promotore del gene della cathelicidina elementi di risposta della vitamina D per migliorare la trascrizione della cathelicidina. I soggetti COVID-19 mostrano un comportamento innato del sistema immunitario in risposta alle infezioni virali e batteriche, generando citochine sia pro-infiammatorie che anti-infiammatorie. La vitamina D può contribuire a ridurre la produzione di citochine pro-infiammatorie T helper (Th)1, (TNF-α e IFN-γ), e aumenta l’espressione di citochine anti-infiammatorie dai macrofagi. La vitamina D promuove la produzione di citochine da parte dei linfociti Th2, migliorando la soppressione indiretta delle cellule Th1 completandola con azioni mediate da una moltitudine di tipi di cellule. Favorisce anche l’induzione delle cellule T regolatrici (Treg), inibendo così i processi infiammatori. Le concentrazioni di vitamina D nel siero tendono a diminuire con l’età a causa del minor tempo trascorso al sole e dei livelli più bassi di 7-deidrocolesterolo nella pelle. In particolare, le concentrazioni di vitamina D nel siero possono essere ridotte da antiepilettici, antineoplastici, antibiotici, agenti antinfiammatori, antipertensivi, antiretrovirali, farmaci endocrini e alcuni farmaci a base di erbe, attraverso l’attivazione del recettore pregnane-X. L’espressione dei geni legati all’antiossidazione (glutatione reduttasi e la subunità modificatrice della glutammato-cisteina ligasi) è potenziata dalla supplementazione di vitamina D e, quindi, l’aumentata produzione di glutatione risparmia l’uso della vitamina C, che ha attività antimicrobiche. Gli effetti della vitamina D sul sistema immunitario sono mostrati nella Fig. 1.
Effetti della vitamina D sul sistema immunitario, sul metabolismo del calcio e sulle citochine
Vitamina D e COVID-19
L’integrazione invernale di vitamina D sembra ridurre il rischio di sviluppare l’influenza. Due studi randomizzati controllati (RCT) hanno riportato effetti benefici in questo senso. Alcuni studi hanno presentato alcune limitazioni nel disegno di questi studi clinici; per esempio, un RCT in Giappone che includeva molti soggetti che erano stati vaccinati contro l’influenza e non misurava i livelli basali di vitamina D non ha riportato alcun beneficio dalla somministrazione di vitamina D. Tuttavia, i due RCT più recenti hanno incluso partecipanti con concentrazioni medie di vitamina D al basale superiori alla media. Gruber-Bzura et al. hanno riferito che la vitamina D dovrebbe ridurre il rischio di influenza, anche se sono necessari altri studi per confermare questi risultati. Inoltre, i potenziali effetti benefici dell’integrazione di vitamina D sono stati descritti anche nell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana-1 (HIV). Infatti, Mansueto et al. hanno riferito che gli esperimenti preclinici hanno dimostrato che il trattamento delle cellule mononucleate del sangue periferico con 1,25(OH)2D ha diminuito la suscettibilità delle cellule all’infezione da HIV inibendo l’ingresso virale, modulando l’espressione degli antigeni di superficie delle cellule CD4 +, attenuando la produzione virale p24 e limitando la proliferazione dei monociti. I livelli basali di vitamina D inferiori a 32 ng/mL sono stati indipendentemente associati alla progressione verso uno stadio più avanzato dell’HIV. Questi risultati sembrano confermare i potenziali benefici della somministrazione di vitamina D nei pazienti affetti da HIV, anche se la variabilità del dosaggio e i costi, la mancanza di un chiaro intervallo di destinazione, l’assenza di comprovati benefici di integrazione, il confondimento da osteoporosi e età avanzata, i dati RCT limitati in pazienti infetti da HIV e infine l’incapacità di distinguere gli effetti della vitamina D impedire lo screening di routine dei livelli di vitamina D. Per quanto riguarda il potenziale impatto della supplementazione di vitamina D nei pazienti con infezione da COVID-19, rapporti sperimentali hanno dimostrato che la vitamina D ha un ruolo nel ridurre il rischio di COVID-19, anche in considerazione del fatto che il focolaio si è verificato in inverno (un momento in cui i livelli sierici di vitamina D sono più bassi), e il fatto che la carenza di vitamina D contribuisce alla sindrome da distress respiratorio acuto e ai tassi di mortalità che aumentano con l’età e con la comorbidità delle malattie croniche, entrambe associate a una minore concentrazione di 1,25(OH)2D . Tuttavia, è ragionevole ipotizzare che la supplementazione di vitamina D possa migliorare le risposte immunitarie dell’ospite contro COVID-19 e i suoi effetti aggressivi su tutti i sistemi d’organo. Un’integrazione di vitamina D ad alte dosi può essere considerata per i soggetti con carenza confermata in laboratorio, in particolare gli anziani, gli obesi, quelli con la pelle scura e gli individui che vivono a latitudini più alte. Trentacinque gradi nord è anche la latitudine al di sopra della quale le persone non ricevono abbastanza luce solare per mantenere adeguati livelli di vitamina D durante l’inverno e, quindi, l’integrazione di vitamina D è necessaria. Sulla base dei suoi effetti protettivi in soggetti a rischio di malattie croniche, tra cui tumori, malattie cardiovascolari (CVD), infezioni del tratto respiratorio, diabete mellito e ipertensione, si può supporre che l’integrazione di vitamina D e l’associato aumento dei livelli sierici di vitamina D al di sopra di 50 ng/ml (125 nmol/l) possano avere effetti benefici nel ridurre l’incidenza e la gravità di varie malattie virali, tra cui la COVID-19 . Date le ben note conseguenze deleterie della malnutrizione, e tenendo presente le peculiarità dell’ambiente dell’ICU, Caccialanza et al. hanno pianificato un protocollo pragmatico per la supplementazione nutrizionale precoce dei pazienti non ICU ricoverati per COVID-19. Quasi tutti i pazienti ricoverati per COVID-19 si presentano al momento dell’ammissione con una grave infiammazione e anoressia, che porta a una notevole riduzione dell’assunzione di cibo, e una percentuale sostanziale di essi sviluppa un’insufficienza respiratoria che richiede una ventilazione non invasiva (NIV) o una pressione positiva continua delle vie aeree (CPAP) entro pochi giorni. Inoltre, la misurazione del peso e dell’altezza può essere difficile, soprattutto a causa della mancanza di bilance, nonché in considerazione delle necessarie precauzioni igieniche. Inoltre, le misurazioni della composizione corporea non possono essere raccolte regolarmente durante il picco di un’epidemia, a causa dei problemi di sicurezza associati. La nutrizione parenterale (PN) può soddisfare solo parzialmente le esigenze dei soggetti con COVID-19 pre-ICU, perché le linee di infusione centrale sono raramente disponibili al di fuori dei reparti di terapia intensiva, e poiché le richieste di energia sono probabilmente elevate considerando il concomitante grave stato infiammatorio acuto e che il BMI medio dei pazienti COVID-19 è spesso elevato al momento dell’ammissione. Tian et al. hanno confermato le caratteristiche cliniche e di laboratorio gastrointestinali nella COVID-19 da rapporti di casi e studi clinici retrospettivi. Come riportato in precedenza, ACE2 è il recettore che ospita l’ingresso di COVID-19 nelle cellule dell’intestino e degli alveoli, con una disregolazione del sistema renina-angiotensina che contribuisce all’attivazione massiccia di citochine; questo può essere potenzialmente fatale nell’ARDS. Tuttavia, la carenza di vitamina D può anche contribuire alle infezioni delle vie aeree/gastrointestinali. Da notare che gli anziani italiani hanno una prevalenza molto alta di ipovitaminosi D, con un picco durante la stagione invernale. È stato dimostrato che la vitamina D nei topi attenua il danno polmonare acuto causato dall’induzione di lipopolisaccaridi, bloccando gli effetti della via di segnalazione dell’angiopoietina (Ang)-2-Tie-2 e sulla via della renina-angiotensina. Inoltre, Malek Mahdavi ha confermato che la vitamina D è un modulatore endocrino negativo del sistema renina-angiotensina (RAS) e inibisce l’espressione e la generazione della renina. Può indurre l’attività dell’asse ACE2/Ang-(1-7)/MasR e inibisce la renina e l’asse ACE/Ang II/AT1R, aumentando così l’espressione e la concentrazione di ACE2, MasR e Ang-(1-7) e avendo un potenziale ruolo protettivo contro le lesioni polmonari acute/ARDS. Pertanto, ha suggerito che la vitamina D può essere un potenziale approccio terapeutico per combattere la COVID-19 e l’ARDS indotta. Anche se è più probabile che qualsiasi effetto protettivo della vitamina D contro la COVID-19 sia legato alla soppressione della risposta delle citochine, sembra possibile che la profilassi della vitamina D (senza sovradosaggio) possa diminuire la gravità della malattia causata dalla COVID-19, soprattutto in ambienti dove l’ipovitaminosi D è comune. Inoltre, Marik et al. hanno suggerito che l’ipovitaminosi D può in parte spiegare le variazioni geografiche nel tasso di mortalità riportato di COVID-19, indicando che l’integrazione di vitamina D può ridurre la mortalità di questa pandemia. Questi risultati hanno confermato che la carenza persistente del livello di vitamina D può attivare il RAS che induce la fibrosi polmonare. Inoltre, ipovitaminosi D promuove il sistema renina-angiotensina (RAS), l’attivazione cronica di cui può portare a CVD cronica e diminuita funzione polmonare . Tsujino et al. hanno recentemente riportato, sia in modelli murini di polmonite interstiziale indotta da bleomicina che in cellule umane, che la vitamina D3 è attivata nel tessuto polmonare e questa attivazione mostra un effetto preventivo sulla polmonite interstiziale sperimentale. Martineau et al. hanno confermato la sicurezza e l’effetto protettivo contro l’infezione acuta delle vie respiratorie dell’assunzione regolare di vitamina D2/D3 per via orale (fino a 2000 UI/d senza un bolo supplementare), soprattutto nei soggetti con carenza di vitamina D. L’integrazione di vitamina D aumenta la conta periferica dei linfociti CD4 + T nell’infezione da HIV, e una delle principali manifestazioni di una grave infezione da COVID-19 è la linfopenia. Hanff et al. hanno ipotizzato che i farmaci che bloccano il CVD o il RAS potrebbero aumentare i livelli di ACE2, aumentando il substrato disponibile per l’infezione da COVID-19. Si pensa che l’infezione da COVID-19 possa downregolare la funzione di ACE2, portando a un sovraaccumulo di angiotensina II tossica, che a sua volta può contribuire all’ARDS o alla miocardite fulminante. In particolare, l’ipovitaminosi D sembra aumentare il rischio di trombosi, e la vitamina D controlla l’espressione di diversi geni rilevanti per la proliferazione cellulare, la differenziazione, l’apoptosi e l’angiogenesi. La somministrazione di una dose elevata di 25(OH) vitamina D diminuisce significativamente la necessità di ricoverare i pazienti COVID-19 in terapia intensiva. Tuttavia, hCAP-18 è l’unica catelicidina umana idrolizzata dalla proteinasi 3 tra un residuo alanilico e uno leucilico per produrre un peptide antibatterico LL-3 che inibisce anche l’aggregazione piastrinica riducendo il rischio di formazione del trombo. LL-37 può ridurre la fosforilazione della chinasi Src e AktSer473, diminuire la diffusione delle piastrine sul fibrinogeno immobilizzato e inibire l’espressione della P-selectina sulle piastrine. Le cellule endoteliali potrebbero essere infettate da COVID-19 attraverso i recettori ACE2 sull’endotelio inducendo la disfunzione endoteliale. L’induzione della disfunzione endoteliale può anche essere rilevante per un grado inadeguato di 1,25 (OH) 2D3, che non può agire in modo efficiente come un ligando per la vitamina Dreceptor (VDR), con conseguente disturbo della proteina legante la vitamina D al ligando per VDR sull’endotelio. Inoltre, il TNF-α aumenta l’interferone (IFN)-α inducendo una disfunzione endoteliale secondaria e, quindi, aumentando il rischio di endotelite, coagulopatia e trombosi. La carenza di vitamina D rende i pazienti più a rischio di morte. Questi risultati confermano che l’ipovitaminosi D può essere associata ad un aumentato rischio di gravità nella COVID-19 e, quindi, sono un’ulteriore prova del ruolo positivo svolto dalla supplementazione di vitamina D nella risposta immunitaria. È interessante notare che l’Italia e la Spagna, forse contrariamente alle aspettative, hanno ciascuna una prevalenza relativamente alta di carenza di vitamina D. Un’integrazione intensiva di vitamina D come possibile profilassi potrebbe essere considerata in aggiunta all’esposizione ai raggi UVB, poiché mancano ancora trattamenti specifici ed efficaci per la COVID-19. La buona tollerabilità e la sicurezza anche di alte dosi di vitamina D rende la supplementazione di vitamina D coerente con il principio primum non nocere. Le indagini sullo stato della vitamina D e i polimorfismi del gene VDR potrebbero spiegare il comportamento insolito della diffusione della COVID-19 e la varietà delle presentazioni cliniche e degli esiti. Dato il legame tra la diminuzione della funzione immunitaria e gli individui con obesità, questo solleva importanti domande sulla possibilità di una maggiore patogenicità virale in questa popolazione. L’aumento dell’adiposità può minare il microambiente polmonare (ad esempio, gli alveoli), in cui la patogenesi virale e il traffico di cellule immunitarie potrebbero contribuire a un ciclo disadattivo di infiammazione locale e lesioni secondarie, ulteriormente peggiorato dalla presenza di pressione alta e diabete mellito, entrambi tipicamente collegati all’obesità. Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, l’iperinsulinemia promuove l’abbassamento dello stato della vitamina D attraverso il sequestro negli adipociti, diminuendo la carica negativa della membrana plasmatica tra globuli rossi, piastrine e cellule endoteliali e, quindi, aumentando l’agglutinazione e la trombosi. Particolare attenzione deve essere dedicata al trattamento con testosterone; la sua sicurezza è in discussione a causa della recente evidenza nei pazienti con COVID-19, in particolare negli uomini ipogonadici con una maggiore predisposizione genetica, di una maggiore frequenza di tromboembolia venosa (TEV) – un elemento clinico associato ad una prognosi peggiore. Tuttavia, il rischio di TEV in pazienti trattati con testosterone è molto attuale. In un recente studio caso-crossover, sono stati arruolati 39.622 uomini e 3110 di loro (7,8%) avevano ipogonadismo. La terapia sostitutiva del testosterone è stata associata a un rischio maggiore di TEV negli uomini con (odds ratio 2,32) e senza (odds ratio 2,02) ipogonadismo. Qual è il legame tra i livelli di testosterone maschile e il rischio di grave coinvolgimento polmonare nei pazienti con COVID-19? Sulla base del ruolo della variazione dei livelli di androgeni nel corso della vita, il testosterone potrebbe giocare un ruolo a doppio taglio nella storia naturale dell’infezione da COVID-19. Nella fase iniziale, l’azione immunosoppressiva del testosterone potrebbe spiegare la maggiore suscettibilità del maschio all’infezione, portando quindi a ipotizzare un ruolo protettivo dell’ADT. Al contrario, quando l’infezione si è verificata, nei maschi anziani che sviluppano frequentemente l’ARDS, l’ipogonadismo tardivo potrebbe comportare un minore effetto immunosoppressivo sulla tempesta di citochine. Infatti, nei soggetti con ipogonadismo, il testosterone inibisce la secrezione indotta dallo stimolo immunitario di citochine proinfiammatorie, come TNF-α e IFN-γ, che possono essere misurate nei leucociti del sangue periferico, dimostrando un peggioramento della risposta infiammatoria sistemica. Questi risultati supportano ulteriormente l’ipotesi che la vitamina D previene la tempesta di citochine e la successiva ARDS che è comunemente la causa di mortalità nell’infezione da COVID-19 . Nei soggetti con infezioni da HIV, una carenza di vitamina D è associata a un aumento dei livelli di IL-6 , mentre nei topi diabetici l’integrazione di vitamina D può ridurre i livelli di IL-6 in eccesso.