Abstract

La vitamina D ha effetti immunomodulatori sia sul sistema immunitario innato che adattativo, il che può spiegare la crescente evidenza che collega la vitamina D alle malattie allergiche. Sono noti numerosi studi che descrivono un effetto benefico della vitamina D sulla prevalenza e sulla gravità della dermatite atopica (AD). Tuttavia, sono state pubblicate anche osservazioni che collegano alti livelli di vitamina D a un aumento del rischio di sviluppare la DA, creando di fatto una controversia. In questo articolo, rivediamo la letteratura esistente sull’associazione tra AD e livelli di vitamina D, concentrandoci sull’infanzia. Ad oggi, il ruolo della vitamina D nel MA è tutt’altro che chiaro; ulteriori studi sono particolarmente necessari per confermare il promettente ruolo terapeutico della supplementazione di vitamina D nel MA infantile.

1. Introduzione

La dermatite atopica (AD) è una comune condizione infiammatoria cronica caratterizzata clinicamente da prurito, lesioni eczematose e una barriera epidermica difettosa.

La AD colpisce soprattutto i bambini, ma può verificarsi anche negli adulti; questi pazienti mostrano sia una ridotta funzione della barriera cutanea che difetti nell’immunità innata della pelle.

La DA è spesso associata a una storia personale o familiare di allergie di tipo I (rinite allergica e asma) e si sviluppa da una complessa interazione tra fattori ambientali, genetici e immunologici.

Il trattamento attuale della malattia grave è difficile perché il profilo di sicurezza dei trattamenti sistemici disponibili ne limita l’uso.

2. Vitamina D

La vitamina D (nota anche come colecalciferolo) è un ormone steroideo attivo. La funzione della vitamina D, tradizionalmente associata all’omeostasi del calcio e del fosfato, è ritenuta molto complessa, e i suoi ruoli potenziali nelle infezioni cardiovascolari, neoplastiche e microbiche e nelle malattie autoimmuni sono stati indagati in studi recenti. Anche la carenza e l’insufficienza di vitamina D in pazienti con asma e malattie allergiche sono state recentemente discusse.

Due vie indipendenti portano alla sintesi della vitamina D: l’azione fotochimica della luce solare ultravioletta B (UVB) nella pelle e fonti alimentari specifiche. La vitamina D dagli integratori può essere ingerita come vitamina D2 da fonti vegetali o vitamina D3 da fonti animali.

La vitamina D3 è trasportata al fegato e viene convertita in 25-idrossivitamina D (25(OH)D). La 25(OH)D viene rilasciata nella circolazione ed è trasportata al rene dove subisce un’ulteriore idrossilazione a 1,25-diidrossivitamina D (1,25(OH)D). Questo composto attiva successivamente il recettore della vitamina D (VDR), regolando l’espressione dei geni coinvolti nel metabolismo del calcio, proliferazione, differenziazione, apoptosi e immunità adattativa. Gli individui con fototipi più elevati, la cui melanina funziona come una protezione solare naturale, quelli che fanno largo uso di protezioni solari, quelli che stanno principalmente in casa e quelli che vivono ad alte latitudini mostrano una ridotta sintesi di vitamina D.

È stata evidenziata una relazione inversa tra la concentrazione di 25(OH)D nel siero e l’età. La ragione di questo non è attualmente chiara, anche se alcuni hanno teorizzato che i bambini più grandi possono prendere meno integrazione orale o trascorrere meno tempo impegnati in attività all’aperto.

Fattori come l’obesità, il malassorbimento gastrointestinale, l’ormone paratiroideo, il calcio, il fosforo, il fattore di crescita dei fibroblasti e la stessa 1,25(OH)D possono anche alterare i livelli di 1,25(OH)D.

Un livello di 25(OH)D di 20-30 ng/mL costituisce una relativa insufficienza e <20 ng/mL definisce la carenza. I dati negli adulti suggeriscono che i livelli di vitamina D inferiori a circa 30 ng/mL sono associati a cambiamenti nei livelli di ormone paratiroideo, così come il trasporto intestinale del calcio. Sulla base di ciò, i livelli ematici di 25(OH)D superiori a 30 ng/mL dovrebbero garantire la massima salute al corpo umano. Di fatto, la carenza di vitamina D è diventata un problema di salute pubblica. Questo è stato in gran parte attribuito ai comportamenti alimentari e allo stile di vita negli ultimi decenni. Sia i bambini che le donne in gravidanza/allattamento sono identificati come gruppi particolarmente vulnerabili alla carenza di vitamina D.

L’American Academy of Pediatrics raccomanda un apporto giornaliero di 400 UI di vitamina D per neonati e bambini, mentre l’Institute of Medicine e la Endocrine Society raccomandano 400 UI al giorno per i neonati e 600 UI al giorno per i bambini da 1 a 18 anni.

3. Vitamina D e regolazione immunitaria

La portata delle azioni biologiche della vitamina D va oltre l’omeostasi del calcio e il metabolismo osseo. La vitamina D presenta i suoi effetti immunomodulatori sia sul sistema immunitario innato che adattativo.

Il VDR, un membro della famiglia dei recettori nucleari, è stato trovato su una vasta gamma di cellule immunitarie, soprattutto quando attivato, come macrofagi e linfociti T e B.

L’attivazione del VDR sulle cellule dendritiche ha dimostrato di modulare la tolleranza di queste cellule presentanti l’antigene nelle risposte immunitarie adattative. In dettaglio, la risposta delle cellule Th2 è potenziata non solo dall’inibizione di Th1, ma anche come risultato dello spostamento dell’equilibrio verso Th2; è stato anche notato un effetto sulla differenziazione delle cellule T naive in cellule Th2. hanno dimostrato che la vitamina D inibisce la produzione di IFN-γ e promuove la produzione di IL-4, IL-5 e IL-10 in un modello di topo.

Questi studi suggeriscono che le carenze nei livelli di vitamina D e/o nella segnalazione favorirebbero una risposta Th2 predominante e che la presenza di vitamina D, mentre sopprime gli effetti Th1, promuove anche le risposte Th2. Tuttavia, dati limitati hanno mostrato che la vitamina D potrebbe attenuare, piuttosto che promuovere, le risposte Th2.

4. La vitamina D e la funzione della barriera cutanea

La vitamina D è anche implicata nella formazione della barriera dello strato corneo, attraverso la sintesi delle proteine (come la filaggrina) e la regolazione della proliferazione e differenziazione dei cheratinociti.

La vitamina D stimola la produzione e la regolazione dei peptidi antimicrobici della pelle, come le catelicidine. Tra i meccanismi ipotizzati, un’azione sul recettore Toll-like 2 sembra essere principalmente coinvolta.

I peptidi antimicrobici mostrano sia un’attività antimicrobica diretta che una risposta cellulare dell’ospite indotta che porta al rilascio di citochine, infiammazione e angiogenesi.

Visto quanto sopra, la carenza di vitamina D potrebbe predisporre i pazienti con AD alla superinfezione cutanea da Staphylococcus aureus o dai suoi superantigeni

5. Pochi studi hanno valutato la prevalenza e la gravità dell’AD nei bambini con carenza di vitamina D.

Oren et al. in uno studio caso-controllo su 290 pazienti obesi, hanno dimostrato che il 5% dei pazienti con carenza di vitamina D aveva AD, rispetto all’1% del gruppo con vitamina D. D’altra parte non sono state notate associazioni significative con l’asma o la rinite allergica.

Peroni et al. hanno studiato 37 bambini con AD con malattia lieve (), moderata (), o grave () utilizzando l’indice SCORAD. Hanno notato che i livelli sierici di 25(OH)D erano più alti nei pazienti affetti da AD lieve rispetto a quelli con AD moderato o grave. Risultati simili sono stati ottenuti da El Taieb et al. , che hanno confrontato 29 bambini affetti da AD con un gruppo di controllo di 30 individui sani, e Wang et al. , che hanno considerato 498 bambini cinesi di Hong Kong affetti da AD e li hanno confrontati con 328 controlli. Nel complesso questi dati sembrano indicare che la carenza di vitamina D è legata alla gravità dell’AD.

Ci sono, tuttavia, molte controversie. Nonostante le prove di cui sopra, diversi autori hanno avuto risultati opposti.

Bäck et al. hanno osservato che una maggiore assunzione di vitamina D durante il primo anno di vita era correlata ad un aumento del rischio di eczema all’età di sei anni. 123 bambini sono stati studiati attraverso un questionario postale cercando l’incidenza cumulativa di AD, rinite allergica o asma a 6 anni di età. Indipendentemente dalla storia familiare di atopia, AD era più prevalente in quelli con il più alto apporto di vitamina D.

Attraverso un sondaggio nazionale trasversale su 9838 bambini e adolescenti tedeschi con eczema, Heimbeck et al. hanno trovato un rischio significativamente ridotto di eczema per il quartile di siero della vitamina D più basso rispetto al quartile di riferimento in un’analisi multivariata.

Chiu et al. hanno valutato 94 bambini di età compresa tra 1 e 16 anni che vivono nella città di Milwaukee (USA), non trovando alcuna associazione statisticamente significativa tra i livelli di vitamina D e la gravità del MA. Inoltre, i bambini con AD lieve avevano livelli sierici di 25(OH)D più bassi rispetto ai pazienti con malattie moderate e gravi, anche se questa differenza non era statisticamente significativa.

In conclusione, anche se c’è una predominanza di documenti che indicano la vitamina D come un fattore protettivo, vari studi in realtà la identificano come un fattore di rischio per AD. Questi risultati controversi potrebbero essere spiegati dall’ipotesi di Benson et al. , che hanno proposto una relazione bimodale e/o specifica di genere tra la vitamina D e le malattie allergiche della pelle. Hyppönen et al. hanno anche dimostrato un’associazione non lineare statisticamente significativa tra la 25(OH)D sierica e le IgE sieriche che potrebbe spiegare questa discrepanza. Infatti, i pazienti con bassa vitamina D (<10 ng/mL) o con livelli sierici di vitamina D molto alti (>54 ng/mL) avevano livelli di IgE significativamente più alti degli individui sani (40-50 ng/mL). La conseguente correzione delle concentrazioni sieriche di vitamina D ha ridotto significativamente il livello di IgE.

6. Influenza del clima su AD e vitamina D

È noto che il clima e l’esposizione al sole/UVB esercitano generalmente un effetto benefico sul decorso clinico di AD. Per esempio, è stata evidenziata una maggiore prevalenza di AD nei bambini nati in autunno e in inverno. Allo stesso modo, la DA peggiora di solito in inverno come conseguenza della ridotta esposizione alla radiazione solare e una maggiore prevalenza della dermatosi è stata notata nei paesi a più alta latitudine geografica.

Siccome l’esposizione al sole/UVB aumenta i livelli sierici di vitamina D, alcuni autori hanno logicamente ipotizzato che il miglioramento clinico della DA da parte del sole/UVB potrebbe essere mediato a livello molecolare dalla vitamina D.

Questo è supportato dall’osservazione che la carenza di vitamina D è associata a lesioni cutanee più gravi localizzate su siti del corpo che non sono esposti al sole. Questo sarebbe una conseguenza della diminuita produzione di vitamina D nelle aree cutanee coperte, indicando così un effetto protettivo locale della vitamina D contro lo sviluppo di lesioni AD.

Tuttavia, utilizzando cinque diversi campioni di popolazione, Thyssen et al. hanno dimostrato che concentrazioni significativamente più elevate di vitamina D nel siero sono state trovate nei portatori di mutazioni di filaggrina. Questo sfida indirettamente l’ipotesi che l’aumento della prevalenza della malattia atopica possa essere una conseguenza dell’insufficienza di vitamina D secondaria alla ridotta esposizione solare/UVB.

7. Associazione della sensibilizzazione allergica al MA e alla vitamina D

Lee et al. , studiando la DA in 157 pazienti, il 73,3% dei quali di età compresa tra 0-15 anni, hanno dimostrato che, nei 36 pazienti con diagnosi di sensibilizzazione alimentare, i livelli sierici medi di vitamina D erano significativamente più alti nei pazienti con DA lieve ( ng/mL) rispetto a quelli con DA moderata ( ng/mL) o grave ( ng/mL).

Mohiuddin et al. hanno confermato questi risultati, dimostrando ulteriormente che, nei pazienti con AD grave, per ogni aumento di 1 unità nei livelli sierici di 25(OH)D, le probabilità di sviluppo di allergia alimentare sono diminuite del 6%.

Infine, valutando settantatre bambini con AD, Akan et al. hanno dimostrato una correlazione negativa tra lo SCORAD e i livelli sierici di vitamina D nei soggetti allergici sensibilizzati, mentre nessuna correlazione è stata notata nel gruppo senza sensibilizzazione.

8. Vitamina D nelle donne in gravidanza e allattamento e AD

8.1. Livelli di vitamina D in gravidanza

Anche il profilo della vitamina D materna durante la gravidanza è stato a lungo dibattuto. Camargo Jr. et al. non hanno notato una diminuzione del rischio di AD nei bambini le cui madri avevano una maggiore assunzione di vitamina D.

Gale et al. hanno riferito che alti valori di vitamina D durante la gravidanza potrebbero anche essere dannosi rispetto allo sviluppo della malattia allergica: i bambini le cui madri avevano una concentrazione di 25(OH)D durante la gravidanza superiore a 30 ng/mL avevano un rischio maggiore di eczema atopico all’esame a 9 mesi rispetto ai bambini le cui madri avevano una concentrazione inferiore a 12 ng/mL.

Conversamente, altri studi hanno dimostrato che i bambini nati da madri con basso apporto di pesce o vitamina D durante la gravidanza avevano una maggiore prevalenza di AD.

8.2. Livelli di vitamina D nel siero del cordone ombelicale

Infine, una significativa associazione inversa è stata osservata da Baïz et al. tra i livelli di 25(OH)D nel siero del cordone ombelicale e il rischio di wheezing precoce transitorio e AD all’età di 1, 2, 3, e 5 anni. Risultati simili sono stati trovati da Jones et al. che hanno dimostrato che, per ogni aumento di 4 ng/mL dei livelli di vitamina D nel sangue del cordone ombelicale, il rischio di eczema è diminuito del 13,3%. Da un punto di vista patogenetico, le osservazioni di cui sopra sono supportate da prove che indicano che bassi livelli circolanti di 25(OH)D contribuiscono a bassi livelli di IL-10, quest’ultima essendo notevolmente associata a proprietà antiallergiche. Tuttavia ci sono anche prove del contrario. Chi et al. hanno dimostrato un’associazione inversa tra i livelli plasmatici di vitamina D del cordone ombelicale e il numero di cellule T-regolatrici.

8.3. Livelli di vitamina D nelle donne che allattano al seno

C’è la prova che l’allattamento al seno nei primi quattro mesi di vita può ridurre il rischio di eczema infantile a 4 anni di età.

Bäck et al. hanno anche evidenziato che l’allattamento al seno è generalmente associato a un basso apporto di vitamina D, in contrasto con formule sostitutive e bevande a base di latte fortificate con vitamina D, che forniscono un apporto notevolmente superiore.

Tentando di chiarire se l’integrazione materna di vitamina D durante l’allattamento migliora l’eczema infantile e altri disturbi allergici successivi, è stato condotto uno studio randomizzato in doppio cieco e controllato con placebo su 164 madri che allattavano al seno di bambini con eczema facciale.

L’analisi ha dimostrato che l’integrazione di vitamina D potrebbe non diminuire la gravità dell’eczema infantile a 3 mesi di età, ma potrebbe piuttosto aumentare il rischio di allergia alimentare successiva fino a 2 anni di età. I limiti di questo studio includono un gran numero di soggetti persi al follow-up e la diagnosi generica di eczema facciale (che comprende condizioni diverse da AD).

Corroborando questa associazione, Milner et al. hanno rivelato che la supplementazione multivitaminica infantile precoce è associata ad un aumento del rischio di allergia alimentare e asma nell’etnia nera.

Tuttavia, i dati sull’assunzione alimentare di vitamina D e la maggiore prevalenza di AD devono essere valutati in modo critico.

Tradizionalmente, la sensibilizzazione alimentare e la maggiore incidenza dell’atopia nei bambini sono state collegate a una maggiore permeabilità intestinale. Pertanto, l’aumento della prevalenza di AD nei bambini con un maggiore apporto dietetico di vitamina D potrebbe derivare da tale esposizione alimentare precoce a questo antigene, piuttosto che essere una conseguenza diretta dei livelli sierici di vitamina D.

9. Polimorfismi dei geni della vitamina D

Nel 2002, Heine et al. hanno dimostrato che, negli adulti con forme gravi di AD, i polimorfismi del gene VDR erano significativamente sovrarappresentati. Questa scoperta suggerisce che VDR può influenzare il MA attraverso la regolazione delle funzioni della barriera epidermica e delle risposte immunitarie cutanee.

In effetti, VDR può inibire la maturazione delle cellule dendritiche e diminuire le citochine proinfiammatorie come IL-6 e TNF-α. Tuttavia, questo aplotipo si verifica anche con alta frequenza nella popolazione sana. Forse agisce più come un cofattore, che richiede uno o più elementi aggiuntivi ambientali e genetici.

Nel 2014, Wang et al. hanno riportato uno studio di associazione genetica in cui un polimorfismo del gene legato alla vitamina D rs4674343 su CYP27A1 è risultato essere protettivo contro l’eczema atopico. Altri geni (CYP2R1 e VDR) sono stati studiati e possono aumentare la suscettibilità a sviluppare l’eczema, oltre ad alterare la percentuale di eosinofili e la quantità totale di IgE.

Un’interessante osservazione di van Belle et al. ha dimostrato che alcuni polimorfismi nel VDR e nei geni del metabolismo potrebbero costituire fattori genetici di suscettibilità per le malattie autoimmuni, anche se questo richiede ulteriori prove per essere confermato.

Ci sono anche prove per collegare il rischio di atopia e asma con polimorfismi nel VDR.

10. Approccio terapeutico

10.1. Supplementazione di vitamina D

Un’indagine nutrizionale che confronta i pazienti con AD () con i controlli sani () ha dimostrato che i pazienti con AD avevano un apporto dietetico di vitamina D inferiore rispetto al gruppo di controllo. Tuttavia, i livelli sierici di vitamina D non sono stati misurati.

Sulla base di questa logica e confortati dai dati ottenuti dagli studi osservazionali, i seguenti studi clinici hanno studiato il ruolo terapeutico della supplementazione di vitamina D nel trattamento dell’AD.

Nel 2008 è stato eseguito uno studio controllato randomizzato in doppio cieco in bambini con AD legata all’inverno, utilizzando un regime di 1.000 UI/giorno di vitamina D per un mese durante l’inverno. Cinque soggetti hanno ricevuto l’integrazione contro il placebo in sei soggetti. Quattro dei cinque bambini che hanno ricevuto la vitamina D sono migliorati, mentre solo uno dei sei bambini del gruppo di controllo è migliorato. Lo studio è stato tuttavia limitato dal piccolo numero di partecipanti.

Altri studi ben progettati rivolti esclusivamente a una coorte pediatrica sono carenti; tuttavia una grande quantità di dati è disponibile su popolazioni adulte o miste.

Javanbakht et al. hanno condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su 45 pazienti con AD. Il miglioramento clinico è stato valutato da SCORAD, che è diminuito significativamente a 60 giorni nei gruppi che hanno ricevuto la vitamina D o E o entrambe le vitamine.

Uno studio più grande ha anche mostrato una riduzione significativa di SCORAD dopo l’integrazione di vitamina D. 30 pazienti hanno ricevuto la vitamina D 1.600 UI/giorno e 30 pazienti hanno ricevuto il placebo. Il gruppo trattato è migliorato significativamente a 60 giorni e aveva valori di vitamina D nel siero significativamente più alti rispetto al basale, indipendentemente dalla gravità iniziale di AD. Nel gruppo placebo, il miglioramento non era significativo.

Inoltre, Hata et al. hanno testato un’integrazione di 3 settimane con 1000 UI/giorno di vitamina D in 14 soggetti atopici con DA moderata o grave, mostrando un aumento significativo dell’espressione delle catelicidine nella pelle lesionale.

Mallbris et al. hanno confermato questo dimostrando che la vitamina D porta alla produzione e attivazione delle catelicidine nei cheratinociti. I dati di cui sopra possono spiegare perché le infezioni della pelle si verificano più frequentemente in inverno, quando i cheratinociti sono meno stimolati dalla vitamina D a produrre peptidi antimicrobici.

Tuttavia, nonostante tutte le prove di cui sopra, in una revisione sistematica della letteratura del 2012 non è stata trovata alcuna differenza significativa nella gravità della DA dopo l’integrazione di vitamina D rispetto al placebo.

Per cercare di chiarire la questione, nel 2013, Samochocki et al. hanno condotto uno studio in cui 20 dei 95 pazienti sono stati selezionati per la supplementazione di vitamina D (2000 UI di colecalciferolo orale al giorno); le concentrazioni medie di 25(OH)D erano molto basse, tra 4 e 15 ng/mL. Dopo l’integrazione, sia lo SCORAD obiettivo medio che l’indice SCORAD erano significativamente più bassi di prima. Allo stesso modo, dopo l’integrazione, tutti i parametri SCORAD, tranne la lichenificazione, erano significativamente diminuiti. Dopo 3 mesi di integrazione, i livelli di vitamina D della maggior parte dei pazienti sono passati da <10 ng/mL a 10-20 ng/mL. Per tutto il gruppo integrato, il parametro soggettivo della valutazione globale del paziente era compreso tra 0 e 3 punti (media 1,9). Dopo 3 mesi di integrazione, il livello medio di IgE totali era significativamente più basso di prima.

Come corollario, nel 2014, Borzutzky et al. hanno riportato un caso di rachitismo da carenza di vitamina D in un adolescente con AD grave. Il suo livello sierico di 25(OH)D era di 4,8 ng/mL. L’integrazione di vitamina D ha aumentato il suo livello di 25(OH)D a 17.6 ng/mL, con normalizzazione della fosfatasi alcalina, dell’ormone paratiroideo e del calcio, così come un notevole miglioramento della sua gravità dell’AD. Questo rapporto, insieme all’osservazione di Samochocki et al. suggerisce che il miglioramento può essere più evidente in caso di grave carenza di vitamina D.

10.2. Elioterapia

Diversi studi si sono concentrati sull’effetto dell’elioterapia sia sui livelli di vitamina D che sulla gravità del MA. Vähävihu et al. hanno valutato 23 pazienti con AD dei paesi nordici prima e dopo l’elioterapia quotidiana in gennaio () o marzo (). Prima dell’elioterapia, 17 dei 23 pazienti avevano una carenza di vitamina D; dopo 2 settimane di terapia, solo 4 pazienti sono rimasti carenti. Da notare che è stata evidenziata una correlazione positiva tra l’aumento dei livelli di vitamina D e la diminuzione dell’indice SCORAD in marzo ma non in gennaio. Gli stessi autori hanno condotto uno studio successivo su 18 pazienti con AD. Di questi, 16 erano carenti di vitamina D e sono stati sottoposti a 15 sessioni di UVB a banda stretta. Questa terapia ha portato ad un aumento significativo dei livelli di vitamina D nel siero. Inoltre, è stata registrata una significativa diminuzione dello SCORAD medio.

10.3. Terapia topica

Alcune osservazioni mirano a chiarire ulteriormente il ruolo degli analoghi topici della vitamina D. L’evidenza mostra che l’applicazione topica dell’analogo della 1,25-diidrossivitamina D è in grado di suscitare un’eruzione simile all’AD nei topi. Questa reazione è stata chiarita per non essere una semplice dermatite da contatto irritante, ma piuttosto un processo dipendente da VDR- e linfopoietina timica stromale .

11. Conclusioni

Le evidenze epidemiologiche e cliniche indicano un ruolo benefico della vitamina D nel MA. Queste osservazioni sono supportate dai dati della ricerca di base che mostrano che la vitamina D agisce su molte funzioni diverse delle cellule immunitarie. Tuttavia, come un sistema così complesso possa tradursi in linee guida nutrizionali e consigli di integrazione per la popolazione generale è ancora da capire.

Similmente, elaborare una strategia per utilizzare la vitamina D nella terapia del MA sembra al momento non essere fattibile per diverse ragioni: molte variabili confondenti e non identificate appaiono negli studi esistenti, e sono spesso limitati da un piccolo numero di partecipanti, la loro breve durata, e l’uso di una dose fissa senza ottimizzare per adeguati livelli sierici. Pertanto, l’integrazione sistematica della vitamina D nell’AD infantile attualmente non può essere raccomandata, tranne che per i casi poco comuni che possono rivelarsi refrattari alle opzioni terapeutiche tradizionali.

Sono attualmente necessari ulteriori studi, con un’adeguata dimensione del campione, l’aggiustamento della dose in base ai livelli sierici di vitamina D, una maggiore durata del trattamento, la standardizzazione della valutazione della gravità del MA e un’adeguata correzione dei fattori di confondimento come l’esposizione al sole/UVB e l’assunzione di cibo.

Conflitto di interessi

Gli autori non hanno conflitti di interessi da dichiarare.