… 世界保健機関によると、2008年、肥満率は1980年から2倍に増加した。 さらに、全世界で14億人以上（35％）の成人が体重過多、11％が肥満であり、これらの状態は治療されないと複数の疾患タイプや死につながる可能性があります。 肥満に関連した死亡は毎年340万人以上にのぼり、その原因として糖尿病（44%）、心臓病（23%）、がん（最大41%）などが挙げられています。 がんに関しては、体重超過と食道がん、膵臓がん、大腸がん、子宮内膜がん、乳がん、腎臓がんのリスク増加との間に密接な関連があることが研究で示されています。 また、肥満は非アルコール性脂肪性肝疾患 (NAFLD) や非アルコール性脂肪性肝炎 (NASH) および肝臓がんの発生とも関連があります。 さらに、これらの観察結果は、最終的に国民の生産性に影響を与える直接的および間接的なコストとなります。 肥満の原因は、カロリーの摂取と消費のアンバランスと座りがちな生活習慣にあります。 さらに言えば、過去30年間、欧米食の1日当たりのカロリー摂取量は増加の一途をたどっている。 興味深いことに、消費エネルギーに占める総脂肪酸および飽和脂肪酸の摂取量は、過去30年間で減少している。 したがって、摂取カロリーの増加は、高炭水化物食によるものである可能性が最も高い。 このことは、米国国立健康統計センターのデータによると、1971年から2004年の間に、1日あたりの炭水化物摂取量が男性で67.7g、女性で62.4g増加していることからも裏付けられている。 欧米の食事では、炭水化物の主要な供給源は甘味料であり、甘味料の消費量は過去30年間に一人当たり33kgから43kgに増加している . 甘味料は、加工食品、裏ごしした商品、調味料、清涼飲料水、キャンディー、乳製品、濃縮果汁などに含まれている。 果糖は甘味料消費の40％以上を占め、高果糖コーンシロップ（HFCS）の消費量は1970年から1990年の間に1000％以上増加した。 1960年代までは、ショ糖が甘味料として選ばれていた。 しかし、この頃、HFCSは、より高い甘味度、より長い保存期間、低コスト、裏ごしした食品の水分をより長く維持する能力から、好ましい甘味料となった。 例えば、1950年から2000年の間に、清涼飲料水の消費量は年間37.9Lから189.3L以上へと増加した 。 単糖はスクロース（フルクトース50％とグルコース50％）またはHFCS（フルクトース55％-65％）としてまとめることができる。 過去30年間にHFCSの消費量と肥満が並行して増加したことから、HFCSの摂取とヒトの疾病進行の相関が指摘されている。 本総説では、欧米食の過剰摂取によるフルクトースの既知の生理的影響について述べることにする。 フルクトースはグルコースとは全く異なる代謝を受けるため、その代謝の運命や作用は多様である。 果糖は、体重増加、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症、高血圧からなるメタボリックシンドロームの発症に関与し、これらは糖尿病、炎症、脂肪形成の発症と関連する。 果糖は、腸の透過性を高め、エンドトキシンの放出を促し、ミトコンドリア機能、炎症性サイトカインの放出、インスリンシグナル伝達、DNA損傷に影響を及ぼす可能性があります。 高フルクトース食は尿酸値を上昇させ、高血圧や心血管系の問題を誘発したり、海馬の神経新生を減少させることが知られている 。 これとは別に、フルクトースは癌、特に肝細胞癌（HCC）の発生に一部関与していることが示唆されている。 これらのフルクトースの運命と生理・疾患における潜在的影響については、次節でさらに詳しく述べます。 グルコースとフルクトースは同じ化学式（C 6 H 12 O 6 ）を持つが、その化学構造は、グルコースの炭素鎖の1位がヘミアセタール基で、フルクトースの2位がヘミケタール基で置換されている点で異なっている。 また、グルコースの水素原子はフルクトースのラジカルCH 2 OHに置換されている（図1）。 このような単純な構造の変化により、フルクトースの吸収・代謝特性は全く異なるものとなり、細胞機能および疾病のプロセスに基本的な影響を与える。 大量の糖が腸に到着すると、二糖類によってより小さなグルコースとフルクトースに分解される。 グルコースは、ナトリウム依存性のグルコーストランスポーターによって腸から吸収されます。 一方、果糖は果糖特異的トランスポーターであるグルコーストランスポーター5（GLUT5）により十二指腸と空腸で吸収される。 その後、両者とも肝臓の門脈循環に入り、肝臓に取り込まれるか、あるいはGLUTの特異的溶質輸送体ファミリー2を通じて、循環の中で他の臓器に移動する . グルコースは、グルコース特異的インスリン依存性トランスポーターGLUT4によって、肝細胞および他のほとんどの細胞タイプに輸送される。 グルコースは肝細胞に吸収されると、解糖を行い、グルコキナーゼがグルコースをグルコース-6-リン酸にリン酸化し、グリコーゲンに変換するか、ペントースリン酸経路（PPP）または解糖によりさらに代謝されて脂質、アミノ酸およびピルビン酸を生成し、最終的にトリカルボン酸サイクル（TCA）でエネルギーを生成することができる。 血中のグルコース濃度が上昇すると、膵臓のβ細胞からインスリンが放出される。 これにより、細胞表面のグルコーストランスポーターの密度が高まり、グルコースの取り込みが促進される。 同様に、ステロール調節因子結合タンパク質1c活性を介してグルコキナーゼの転写を増加させ、下流のATP（アデノシン三リン酸）とクエン酸の生成により、ホスホルキナーゼを介してグルコース6-リン酸のリン酸化を間接的に阻害してグリコーゲン生成を促進する ……………………………………………………………. 一方、フルクトースはインスリン非依存的に作用するフルクトース特異的トランスポーターGLUT5によって細胞内へ輸送されるが、他の糖への親和性は低い。 肝臓はフルクトース代謝の主要な部位であり、門脈のフルクトースの最大70％を除去し、残りの30％は他の組織による代謝のために残される。 GLUT5は、腎臓、筋骨格系組織、精巣、脂肪、脳など、他のいくつかの組織でも発現している。 重要なことは、GLUT5はインスリンに反応しないので、果糖の取り込みが阻害されないということである。 細胞内では、フルクトースはフルクトキナーゼによってリン酸化され、フルクトース-1-リン酸となり、その後アルドラーゼBによって切断され、グリセルアルデヒドとジヒドロキシアセトンリン酸が生成されます。 グリセルアルデヒドとジヒドロキシアセトンリン酸はともにグリセロール-3-リン酸またはグリセルアルデヒド-3-リン酸に変換される。 これらのトリオースリン酸はさらに代謝され、リン脂質やトリアシルグリセロール合成のための骨格を生成することができる。 グリセロール-3-リン酸はアシルグリセロール分子を生成することができ、これは非常に低密度のリポタンパク質合成に使用される。 グリセルアルデヒド-3-リン酸は解糖に再び入り、TCAサイクルを経てピルビン酸、アセチルCoA、ATP、クエン酸を生成することができる。 さらに、細胞質アセチルCoAはde novo 脂肪生成（DNL）および長鎖脂肪酸（トリグリセリドにエステル化）のための炭素を供給することができる 。 グリセルアルデヒド-3-リン酸は、グルコキナーゼとグルコース-6-リン酸の2つの律速段階を回避して解糖に入ることが重要な点である。 さらに、フルクトキナーゼはインスリンおよびクエン酸に依存しないので、フルクトキナーゼは持続的に活性化され、いかなる負のフィードバックループにも影響されない。 さらに、KHKはKHK AとCの2つのアイソフォームで存在し、Cは主要な肝アイソフォームで、K mはグルコキナーゼの10倍も大きい。 KHKはATPを使用し、フルクトース代謝が高いため細胞内のATPとリン酸レベルを急速に枯渇させ、アデノシン二リン酸（ADP）とアデノシン一リン酸（AMP）のプールを増加させる。 興味深いことに、高フルクトース食に関する研究では、KHK Cが上昇し、フルクトースを非常に速く代謝し、ATPレベルを枯渇させることが分かっている。 その結果、AMPレベルが高くなり、AMPデアミナーゼ1が活性化されてAMPがイノシン一リン酸や尿酸に変換される。 尿酸は、高血圧の発症に関与することが知られている。 さらに、高脂肪、高ショ糖食を与えたKHK A/C-nullマウスを用いた研究では、対照の野生型マウスでは炎症、脂肪沈着、線維化が増加したが、ノックアウトマウスではこれらの変化が抑制されることが明らかにされた。 グルコースは、ポリオール経路を通じて容易にフルクトースに変換される。 この経路は、グルコースがアルドース還元酵素によってソルビトールとNADP +に代謝され、その後ソルビタール脱水素酵素によってフルクトースが生成されるという2つの酵素的段階から構成されている。 したがって、糖尿病のように肝臓でアルドース還元酵素が高発現または活性化されている場合、グルコースから得られるフルクトースは望ましくない代謝および炎症作用を有する可能性がある。 そのため …