SIDE EFFECTS
臨床試験経験
臨床試験は大きく異なる条件で行われるため、ある薬剤の臨床試験で認められた副作用率は他の薬剤の臨床試験での率と直接比較できないし、実際に認められる率を反映しない可能性があります。
単剤およびメトホルミン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンとメトホルミンとの併用療法としての対照臨床試験において、ジャヌビアの全副作用、低血糖、臨床副作用による治療中止の発生率はプラセボと同様であった。 グリメピリド、メトホルミンとの併用では、低血糖の発生率が高いこともあり、ジュヌビアの臨床的副作用の発現率はプラセボと比較して高く（表3参照）、臨床的副作用による治療中止の発生率はプラセボと同程度でありました。
表1：JANUVIA単剤療法またはピオグリタゾン、メトホルミン＋ロシグリタゾンまたはグリメピリド＋/メトホルミンとの追加併用療法に関するプラセボ対照の臨床試験。 副作用（低血糖を除く）は5％以上の患者で報告され、プラセボ投与患者よりも頻度が高い。 治験責任医師による因果関係の評価にかかわらず*
| 単剤治療（18週または24週） | 患者数（%） | ||||
| JANUVIA 100 mg | Placebo | ||||
| N = 443 | N = 363 | ||||
| Nasopharyngitis | 23（5.2) | 12 (3.3）＜1822＞＜2905＞＜8520＞＜8213＞ピオグリタゾンとの併用（24週）＜1822＞＜3902＞ジャヌビア100mg＋ピオグリタゾン＜1822＞＜3902＞プラセボ＋ピオグリタゾン ピオグリタゾン | |||
| N = 175 | N = 178 | ||||
| 上気道感染 | 11（6.3） | 6 （3.4） | |||
| 頭痛 | 9 （5.1） | 7 （3.1） | 9 （3.1） | 9 （3.1） | 7 （3.09）＜1822＞＜2905＞＜8520＞＜8213＞メトホルミン＋ロシグリタゾン併用（18週）＜1822＞＜3902＞ヤヌビア100mg＋メトホルミン＋ロシグリタゾン＜1822＞＜3902＞プラセボ + メトホルミン＋ロシグリタゾン |
| N = 181 | N = 97 | ||||
| 上気道感染 | 10（5.5） | 5 （5.2） | |||
| 上咽頭炎 | 11 （6.0） | 11 （5.01) | 4 (4.1） | ||
| グリメピリド（+/-メトホルミン）との併用（24週間） | ヤヌビア100mg+グリメピリド（+/-） | ヤヌビア100mg+グリメピリド（+/-） | |||
| Janubiメトホルミン） | プラセボ＋グリメピリド（+/-メトホルミン） | ||||
| N = 222 | N = 219 | ||||
| 鼻咽頭炎 | 14（6.3） | 10 （4.6） | |||
| 頭痛 | 13 （5.0） | 13 （5.9） | 5（2.3） | ||
| * Intent-to-treat population | |||||
メトホルミンとの併用療法としてジャヌビアを投与した患者に対する24週間の試験において、因果関係の評価を問わず5%以上の患者で副作用の報告がなく、プラセボ投与患者と比較して多く報告されています。
インスリン製剤（メトホルミン併用又は非併用）の上乗せ療法としてジュヌビアを投与した24週間投与の試験において、低血糖を除き、治験責任医師による因果関係の評価にかかわらず、5％以上の患者で、プラセボ投与患者に比べ多く報告されました（表3参照）。
メトホルミン及びロシグリタゾンとの併用療法としてのジュヌビアの試験（表1）において、54週目までに治験責任医師による因果関係の評価にかかわらず、ジュヌビア投与患者の5％以上で報告され、プラセボ投与患者に比べ多かった副作用は：上気道感染（ジュヌビア、15.5%、プラセボ 6.2%）、鼻咽頭炎（11.0%、9.3%）、末梢性浮腫（8.3%、5.2%）および頭痛（5.5%、4.1%）でありました。
2つの単剤試験、メトホルミンへのアドオン試験及びピオグリタゾンへのアドオン試験のプール解析において、ジャヌビア投与患者における特定の消化器系副作用の発現率は、腹痛（ジャヌビア100mg、2.0％）、嘔吐（2.0％）、嘔吐（2.0％）、腹痛（2.0％）、嘔吐（2.0％）、腹痛（2.0％）、嘔吐（2.0％）でした。また、シタグリプチンとメトホルミンを併用した初回治療の24週間投与のプラセボ対照比較試験において、5％以上の症例で報告された副作用（因果関係の有無にかかわらず）を表2に示します。
表2：シタグリプチンとメトホルミンの併用による初回治療。 併用療法を受けた患者の5％以上で報告された副作用（治験責任医師による因果関係の評価を問わない）（メトホルミン単独投与、シタグリプチン単独投与の患者よりも多い。 プラセボ）*
| 患者数（%） | ||||||||
| プラセボ | シナグリプチン （ジャニュビア）100mgQD |
メトホルム 500または1000mg2錠* |
||||||
| N = 364† | N = 372† | |||||||
| 上気道炎 | 8 （4.5） | 19 （5.2） | 23 （6.2） | |||||
| 頭痛 | 5 （2.8） | 2 （1.1） | 14 （3.1） | 8 （1.4） | 5 （1.2） | 5 （1.8） | 6 （1.28） | 22（5.9） |
| * Intent-to-treat population. † Data pooled for the patients given the lower dose of metformin and higher doses. |
||||||||
ジャヌビアとピオグリタゾンを併用した24週間の初期治療試験において、5%以上の患者で副作用の報告はなく（治験責任医師の因果関係の評価を問わず）、ピオグリタゾン単独投与患者よりも高い頻度で副作用の報告がありました。
JANUVIAを投与された患者において、バイタルサインおよび心電図（QTc間隔を含む）に臨床的に意味のある変化は認められなかった。
シタグリプチン100mg/日投与（N=5429）または対応する（活性またはプラセボ）コントロール（N=4817）にランダムに割り付けられた患者10,246人のデータを含む二重盲検臨床試験のプール分析において、急性膵炎の発生率は、0.5％でありました。各群とも100人年当たり1人（シタグリプチンは4708人年に4人、対照群は3942人年に4人発症）であった。
低血糖症
上記試験（N=9）において、低血糖症の副作用は、症候性低血糖の全報告を対象とした。 低血糖の報告のほとんど（74％）が血糖値70 mg/dL以下を伴っていたが、血糖値の同時測定は必要なかった。 ジャヌビアとスルホニルウレア剤またはインスリンを併用した場合、少なくとも1つの低血糖の副作用を示した患者の割合は、対応するプラセボ群よりも高かった（表3）。
表3: プラセボ対照臨床試験において、グリメピリド（メトホルミン併用）またはインスリン（メトホルミン併用）に対するアドオン療法としてジュヌビアを使用した場合の低血糖*の発生率および割合。 治験責任医師による因果関係の評価にかかわらず
| グリメピリドへのアドオン （+/-メトホルム）（24週間） |
ジャヌビア100mg+グリメピリド（+/-）（24週間） | ||
| プラセボ＋グリメピリド（+/-メトホルミン） | |||
| N = 222 | N = 219 | ||
| Overall (%) | 27（12.2） | 4（1.8） | |
| Rate（episodes/patient-year）† | 0.59 | 0.24 | |
| Severe (%)‡ | 0 (0.0) | 0 (0.0） | |
| Add-On to Insulin （+/-Metformin）（24 weeks） |
JANUVIA 100mg + Insulin（+/-Metformin） | Placebo + Insulin（+/-） | Addition to Insulin（+/-Metformin）Addition to Insulin（+/-）Addition to Insulin（+/-） |
| N = 322 | N = 319 | ||
| 全体（％） | 50 （15.5) | 25 (7.8） | |
| Rate (episodes/patient-year)† | 1.06 | 0.51 | |
| Severe (%)‡ | 2 (0.6) | 1(0.1)3） | |
| * 低血糖の副作用は、症候性低血糖のすべての報告に基づいており、同時にグルコースの測定は必要ない。 低血糖の重篤な事象は、医療補助を必要とする事象、意識レベルの低下・喪失または痙攣を示す事象と定義した | |||
単剤試験、メトホルミン追加試験およびピオグリタゾン追加試験のプール解析において、低血糖の副作用の全発生は 1.メトホルミンとロシグリタゾンとの併用療法におけるアドオン試験では、18週目までの低血糖の発現率は、ジャヌビア100mg投与群で2.2％、プラセボ投与群で0.0％であった。 54週目までの低血糖の発生率は、ジャヌビア投与群3.9%、プラセボ投与群1.0%でした。
プラセボ対照24週間ファクトリアル試験において、ジャヌビアの初期治療とメトホルミン併用時の低血糖の発生率は、0.プラセボ投与群0.6%、JANUVIA単独投与群0.6%、メトホルミン単独投与群0.8%、JANUVIAとメトホルミン併用投与群1.6%でした。
ピオグリタゾンとJANUVIAの初期治療における試験ではJANUVIA服用患者1名に重度の低血糖を経験することがありました。 なお、インスリンとの併用療法を除く他の試験では、重篤な低血糖の発現は報告されていない。
メトホルミンによるコントロールが不十分な2型糖尿病患者を対象とした30週間のプラセボ対照追加試験において、インスリン基礎療法を開始した際のシタグリプチン100mgの維持投与とシタグリプチン中止を比較したところ、シタグリプチン群及びプラセボ群においてイベント率及び症状性低血糖（血糖値が70mg/dL未満）が記録された発生率は変わらなかった。
臨床検査値
臨床検査値に関する副作用の発現率は、プラセボ投与群と比較してJANUVIA 100 mg投与群で同程度であった。 好中球の増加により、白血球数のわずかな増加が認められました。 この白血球の増加（4つのプールされたプラセボ対照臨床試験において、プラセボに対して約200個／μL、ベースラインの平均白血球数は約6600個／μL）は、臨床的に重要ではないと考えられています。 慢性腎不全患者91名を対象とした12週間の試験において、中等度の腎不全患者37名をJANUVIA 50 mg/日投与に、同程度の腎不全患者14名をプラセボに無作為に割り付けました。 血清クレアチニンの平均値（SE）は、ジャヌビア投与群およびプラセボ投与群で増加しました。 プラセボとの比較におけるこの血清クレアチニン増加の臨床的意義は不明です。
市販後の使用経験
承認後のジャヌビアの単独療法および/または他の高血糖治療剤との併用療法において追加の副作用が確認されています。 これらの副作用は、その規模が不明確な集団から自発的に報告されているため、一般に、その頻度を確実に推定することや薬剤曝露との因果関係を確立することは不可能です。
アナフィラキシー、血管浮腫、発疹、蕁麻疹、皮膚血管炎、スティーブンス-ジョンソン症候群などの剥離性皮膚症状などの過敏性反応、肝酵素上昇、致死性および非致死性の出血性膵炎および壊死性膵炎などの急性膵炎.を含む。 急性腎不全（時に透析を必要とする）を含む腎機能の悪化、重篤で障害のある関節痛、水疱性類天疱瘡、便秘、嘔吐、頭痛、筋肉痛、四肢の痛み、背痛、そう痒症、口内炎、横紋筋融解症。
ジャヌビア（シタグリプチンリン酸塩）
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