肝臓のa-トコフェロール転送タンパク質と血清レベルの調節

a-TTP は1977年に初めて同定され（11）、リポソームとミクローム間でa-トコフェロールを転送することが明らかにされた（12）。 現在では、a-TTPは流入するカイロミクロンからRRR-α-トコフェロールを認識し、肝由来のVLDLへの再分泌を優先的に制御する肝蛋白であると考えられている(13)。 肝のa-TTPは単離されており、その相補的なDNA配列は、ヒト、マウス、ラット、イヌ、ウシなど様々な種から報告されている。 238アミノ酸をコードするヒトのタンパク質は、ラットのタンパク質と94％の相同性を持ち、網膜のレチナールアルデヒド結合タンパク質やリン脂質転移タンパク質であるsec14と若干の相同性を持つ(14)。 ヒトの遺伝子は8番染色体の8q13.1-13.3に局在している(14,15)。a-TTPは2つのグループによって結晶化されている(16,17)。 その構造は、a-トコフェロール結合ポケットを持ち、ヒンジとカバーがa-トコフェロールを包み込むように閉じている。

a-TTPの発現は最初肝細胞に限られると報告されたが（18）、ラット脳、脾臓、肺、腎臓でもa-TTPメッセンジャーRNA（mRNA）が検出されており（19）、ヒト脳でもa-TTPタンパク質が検出されている（20）。 さらに、妊娠中のマウスの子宮やヒトの胎盤にもa-TTPが存在することから(21,22)、妊娠中に胎児に十分にa-トコフェロールが移行するように機能していることが示唆される。 実際、胎盤のa-TTP mRNAの発現量は肝臓のそれに次いで多かった(23)。 また、a-TTPは細胞質だけでなく、絨毛膜の核や胎児毛細血管の内皮に多く局在していることが報告されている。

a-TTPが肝臓から血漿中に優先的にa-トコフェロールを分泌する細胞機構は明らかにされていない。 トリグリセリドに富むカイロミクロンやビタミンEを運ぶVLDLやLDLは受容体を介したエンドサイトーシスにより肝臓に取り込まれる。 堀口ら(24)は、a-TTPが細胞質からエンドソームに移動してa-トコフェロールを獲得し、さらにa-TTP/a-トコフェロール複合体が細胞膜に移動してa-トコフェロールを膜に放出し循環リポタンパク質、特にVLDLに獲得されると考えている。 Zhaら（25）は、エンドソーム中のアデノシン三リン酸（ATP）結合カセットタンパク質A1（ABCA1）が、ホスファチジルセリンを外膜に移行させ膜出芽を増強するフリッパーゼとして作用することでも、エンドサイトーシスに関与していると報告している。 ABCA1はa-トコフェロールも移送できることから(26)、ABCA1はエンドソーム小胞の外膜をa-トコフェロールで濃縮し、その後a-TTPがエンドソーム膜の外葉からRRR-a-トコフェロールを優先的に除去して細胞膜へ移送することができるのであろう。 堀口ら(24)が示唆したようにABCA1がa-TTPとの間で直接a-トコフェロールの輸送に関与しているのか、あるいは他のタンパク質もa-トコフェロールの輸送に関与しているのかはまだ解明されていない。

現在、ビタミンEアナログに対するa-TTPの親和性が、様々な形態のビタミンEの血漿濃度を決定する一つの要因であるようだ (27)． a-TTPはRRR-a-トコフェロールに最も親和性が高く（100%）、次いで-トコフェロール（38%）、γ-トコフェロール（9%）、d-トコフェロール（2%）、酢酸トコフェロール（2%）、a-トコフェロールキノン（2%）、SRR-a-トコフェロール（11%）、α-トコトリエノール（12%）、trolox（9%）です（27）。 血漿レベルの調節におけるこのタンパク質の重要性の証明は、このタンパク質の遺伝子欠損のノックアウトマウスとヒトから得られている。 a-TTPノックアウトマウスでは、血漿および組織のa-トコフェロール濃度はコントロールマウスの2％から20％であり（28,29）、このマウスは天然由来のRRR-a-トコフェロールと合成の全rac-a-トコフェロールを識別する能力を失っている（28）。 1980年代半ばから、ビタミンE欠乏症と一致する神経学的所見を持つ数十人の患者が、血漿中の濃度が低いが、脂肪の吸収不良を示さないことが判明している(30,31)。 これらの「ビタミンE欠乏性運動失調」（AVED）患者は、大量のビタミンEを経口補給しなければ血漿中のa-トコフェロール濃度を正常に保つことができない。彼らはビタミンEの腸管吸収は正常であるが、肝臓からVLDL中にa-トコフェロールを分泌できず（9）、ビタミンEの形態を識別することができない（32）。 その後、AVEDはa-TTPをコードする遺伝子のホモ接合体変異に起因することが示された(31,33)。 このように、ヒトのa-TTPの遺伝子変異とマウスの遺伝子操作により、a-TTPが正常な血清ビタミンE濃度を調節するのに重要であることが決定的になった。

組織のα-トコフェロール濃度を調節する追加の細胞質タンパク質がウシ肝臓で46kDa tocopherol-associated protein (TAP) として確認された(34)。 その後、ヒトのホモログであるhTAPがクローニングされ（35）、hTAPは肝臓、脳、前立腺で最も多く発現している（35）。 TAPは、スクアレンからラノステロールへの変換を促進することによりコレステロール合成を促進するsupernatant protein factor (SPF)と同一であることが判明している(35,36)。 興味深いのは、ヒトのTAP/SPFがa-トコフェロールの酸化産物であるRRR-a-トコフェロールキノンと複合体を形成することであり（37）、トコフェロール異化の調節に関与している可能性が示唆されたことである。 TAP/SPFの生理的な機能については現在も研究が進められている

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