すでに抗うつ剤として広く処方されているフルオキセチン（プロザックのノーブランド名）などのSSRIは、月経前症候群（PMS）の治療において過去20年間にますます受け入れられてきました。

最近の研究により、これらの薬剤がどのように作用するかがわかってきており、治療の改善につながるはずです。

SSRIは、選択的セロトニン再取り込み阻害剤の略で、脳の神経細胞間の情報を中継する神経伝達物質であるセロトニンのレベルを高めることによって働くと考えられています。 メッセージが送られると、セロトニンは再吸収されますが、SSRIはこれを阻止し、脳内に化学物質をより多く残します。 セロトニンは良い気分につながるので、うつ病や不安障害の治療に広く使われています。

しかし、PMSの治療では、これらの薬は代わりに、卵巣ステロイドホルモンのプロゲステロンの代謝に関わる酵素を阻害し、別のことをするようです。

月経前症候群

ほとんどの女性は、月経周期の正常な一部として、イライラ、不安、疲労、睡眠障害、痛みへの過敏さなどのPMSの症状のいくつかを経験したことがあると思います。 約4分の1の女性は、より緩やかに定義された月経前症候群の治療を受けますが、推定5％の女性は、生殖期に月経前不快気分障害（PMDD）と呼ばれる重症で衰弱した形態を経験します。

PMSは、月経周期中の卵巣ホルモン産生の変化、特に排卵後のプロゲステロンの約10倍の上昇と、その後の月経前1週間の分泌量の急激な低下が原因であることが分かっています。 重要なことは、この卵巣プロゲステロン分泌の急激な減少は、その代謝物であるアロプレグナノロン（強力な鎮静剤および精神安定剤として作用するステロイド）の減少を伴うということである。

言い換えれば、月経前の女性は、体内の精神安定剤であるアロプレグナノロンから離脱しつつあるのです。

では、どのように治療するのでしょうか。

PMSの原因が卵巣の周期的な活動にあるとすれば、排卵を止めることが一つの治療法となります。 もちろん、これは妊娠中にも起こることで、PMSは不妊のペア・ボンドから女性を追い出すために進化した、というのがひとつの興味深い考え方です。

排卵を防ぐ薬もありますが、長期的に使用すると、卵巣のエストロゲンとプロゲステロンの不足分を補うために、合成ホルモンの追加療法が必要になります。 それから、排卵を抑制してPMSをある程度緩和できる避妊用ステロイド剤もありますが、休薬期間中の出血で症状が再発することがあります。

プロゲステロンによる補充療法も問題で、これは症状を悪化させ、患者によっては眠気を催すことがあります。おそらく、プロゲステロンが代謝されて鎮静作用のあるアロプレグナノロンが過剰になるためでしょう。

フルオキセチンの使用

PMSの理想的な治療法は、月経周期の終わりに向かってアロプレグナノロンの減少を遅くする薬物でしょう。 これはfluoxetineがどのように作用するかということであると思われる。 フルオキセチンと他のSSRIによる治療は、ラットとマウスの脳におけるアロプレグナノロンの濃度を増加させる。この反応は1時間以内に見られ、セロトニンの再取り込みを阻害するのに必要な量よりも低い量である。 また、低用量のSSRIは、ヒトの脳内のアロプレグナノロンを増加させることがあります。

雌ラットを用いた最近の研究では、セロトニンの再取り込みを阻害しないが脳内のアロプレグナノロンを増加させるフルオキセチンの低用量投与により、PMS様の症状の発現を防ぐことも示されました。 興味深いことに、恐怖に対する反応を媒介する脳回路の興奮性の上昇もブロックした。

Fluoxetine acts on a biochemical switch

卵巣と脳は、プロゲステロンを酵素で制御されたアロプレグナノールに2段階で変換している。 最初のステップでは、プロゲステロンは5α-ジヒドロプロゲステロンと呼ばれるステロイドに変換される-不活性な前駆体である。 第二段階は、一対の酵素によって制御され、一方はこの前駆体をアロプレグナノロンに変換し、もう一方はアロプレグナノロンを不活性な前駆体に戻すというものである。

ラットの脳では、フルオキセチンはアロプレグナノロンを不活性前駆体に戻す酵素をブロックする。 また、ヒトの酵素にも同じ効果がある。 つまり、フルオキセチンはアロプレグナノロンの月経前の減少を鈍らせるはずです。

Sex and age differences

If fluoxetine elevates allopregnanolone in the brain in this way then we can understand why young women of reproductive age, with regular fluctuations of allopregnanolone, than men who produce continuous low level of this steroid.

この性差はラットで観察することができる。 実際、動物実験から、脳のアロプレグナノロンの上昇がSSRIに対する抗うつ反応の重要な部分であるかもしれないという証拠が増えている。

低用量のフルオキセチンによって脳内のアロプレグナノロンが上昇することは、PMSの女性がこの薬に2日以内という非常に早い反応を示す理由にもなっている。 対照的に、脳のセロトニン機能を変化させるフルオキセチンの大量投与に対する完全な抗うつ反応は、最大で2カ月かかることがあります。

したがって、吐き気、下痢、食欲不振、不眠、疲労感、性的機能障害などの副作用を軽減するために、低用量のSSRIを断続的に投与してPMSを治療する根拠がここにあるのである。 アロプレグナノロン代謝酵素がターゲットとして発見されたことで、より特異的なPMS治療薬の開発も期待されます

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