内分泌学の歴史

神経分泌の概念は、1930年代にエルンスト・シャラーらが魚や哺乳類の視床下部の形態的研究を基に初めて解明したものである。 17世紀イギリスの解剖学者ウィリアム・ハーヴェイは、ガレンの結論の一部に疑問を呈し、心臓を空気ではなく、動脈と静脈を通じて血液を動かす4室構造のポンプと説明した

1849年にベルトルドが正常なコックの精巣をカポンに移植するとコック状の羽が再び出現した。 1855年にアディソンが低血圧、筋力低下、体重減少、皮膚のブロンズ化、副腎の病変との関係を認識した。 1871年、ヒルトン=ファッジは、クレチノイドの原因となる甲状腺機能の先天性不全を指摘した。 その8年後、ガルは、乾燥肌、まばらな髪、顔や手のむくみ、舌の腫れなどを、成人の甲状腺機能の病的欠損（甲状腺腫）である粘液水腫と関連づけた。 1902年、バリシスとスターティングは、最初のホルモンであるセクレチン（腸粘膜の細胞から分泌）を抽出・同定し、1927年には、マクギーが少量（マイクログラムレベル）でアンドロゲンとなる物質を分離・精製しています。 彼は、自分の物質をテストするために、バイオアッセイを使いました。

はじめに

内分泌系は、ホルモンを生産し血流に分泌して、特定の臓器の標的細胞に到達して作用する内分泌腺から構成されています。 これらのホルモンは体の成長を制御し、細胞間のコミュニケーションに関与し、代謝活動、睡眠覚醒の恒常性、様々な生理的および病的状態における適応反応の変化制御または調節不全を制御している。

こうして内分泌機能の概念は、古典的な内分泌系が従来の内分泌軸を含んでいたのに対し、パラクリン、オートクリン、ジュクタクリン、イントラクリン機能へと拡大されたのである。 内分泌系の主な分泌腺は、視床下部、下垂体、甲状腺、副甲状腺、上副腎、松果体、生殖器（卵巣、精巣）である。 膵臓もこの系の一部で、ホルモン産生と消化の役割を担っています。 私たちの生命は、複雑な動的ホメオスタシスまたは平衡状態を維持することで成り立っていますが、この状態は内的または外的要因やストレス要因によって常に変化しています。 したがって、ストレスとは、生体の生理的および行動的な適応反応によって確立されたホメオスタシスが脅かされた状態であると定義されます。

内分泌系は、サーモスタットが部屋の温度を調節するのと同じように、フィードバックによって調節されている。 下垂体によって調節されているホルモンの場合、視床下部から「放出ホルモン」の形で下垂体に信号が送られ、下垂体が刺激されて「刺激ホルモン」が循環中に分泌されます。 そして、刺激ホルモンが標的の腺に信号を送り、そのホルモンを分泌させる。 視床下部と下垂体は、このホルモンのレベルが循環中に上昇すると、放出ホルモンと刺激ホルモンの分泌を停止させ、標的腺からの分泌を遅らせるのです。 このシステムにより、下垂体が調節するホルモンの血中濃度は安定する。

免疫系は、恒常性を維持する第3の統合システムである。 内分泌系と神経系が免疫反応に影響を与え、リンパ球、単球、血管系から分泌されるサイトカインが内分泌系と神経系の両方の機能を調節している。 免疫系は、細菌毒素や真菌などの外来抗原を認識し、脳、内分泌、免疫細胞の機能を制御するシグナルサイトカインを分泌する情報伝達ネットワークである。 ストレスの適応、生殖の調節、ホメオスタシスに関わる内分泌の変化は、事実上すべて特定の行動と統合されている。

下垂体は、蝶形骨の一部で頭蓋底にあり、前葉（腺下垂体）と後葉（神経下垂体）から構成されている。 前葉が3分の2を占める腺の大きさは、かなり差がある。 大きさは13x9x6mmで、重さは約100mgである。 妊娠中はサイズが2倍になることがある

上方の下垂体は鞍部横隔膜（sellar diaphragm）で覆われている。 鞍部横隔膜には幅5mmの中央開口部があり、下垂体茎が貫通している。 発生学的に、下垂体は2つの異なる場所から発生する。 原始口腔（外胚葉）の憩室であるラスキー袋は、前葉下垂体を生じさせる。 神経下垂体は前脳底部の神経外胚葉に由来する。 下垂体の機能は、視床下部からの神経分泌、いわゆる放出因子、循環ホルモンのフィードバック効果、および下垂体自身のオートクラインおよびパラクライン分泌という3つの相互作用要素によって調節される。

神経下垂体には、神経管、神経茎、および神経下垂体のニューロンが通過する視床下部底部の特殊組織が含まれる。 表層神経叢はヘアピン状の毛細血管ループを生じ、正中隆起を貫通する。 視床下部の基底部には、下垂体機能低下因子を分泌するニューロンの神経末端と、これらの分泌物を下垂体前葉に伝える特殊な血管が存在する。 視床下部の基底部は線状結節と呼ばれるマウンドを形成している。 毛細血管叢からの血液は門脈に戻り、下垂体の血管プールに入る。 神経下垂体の主要な神経路は、比較的大きな細胞を持つ対の核（視神経路の上に位置する視蓋上核と、第3脳室の両側に位置する室傍核）から生じている。

室傍核は、抗利尿ホルモン（ADH）とも呼ばれるAVP（アルギニン・バソプレシン）を分泌し、腎臓での水分保持を調節したり、オキシトシンを分泌して、子宮や乳房に作用したりします。 オキシトシンは視床下部の細胞で形成され、軸索形成流によって神経葉に運ばれ、ホルモンとして血中に放出され、遠隔地の臓器機能を調節している。 神経伝達物質は、シナプス間隙に放出され、シナプス後神経細胞を刺激（または抑制）する。 バソプレシンを含む線維は、神経軸と神経管内に乱雑に分布している。 主要な神経線維の一部は、前葉によって部分的に制御されている正中隆起に終結する。

下垂体の組織学

下垂体前葉細胞はもともと好酸球、好塩基球、好色球として分類されていた。 免疫細胞化学的および電子顕微鏡的技術を用いた研究者たちは、細胞をその秘書産物によって以下のように分類した。

• ラクトトロフ細胞 – 好酸性、プロラクチン分泌細胞（下垂体前葉の10～15％）

• チロトロフ細胞 – 好塩基球性。 甲状腺刺激ホルモン（TSH）分泌細胞（<下垂体前葉の10%）

• Corticotrophs 細胞-好塩基性。 ACTH分泌細胞（下垂体前葉の15～20％）

• Gonadotrophs 細胞-好塩基性、LH.ACTH分泌細胞（下垂体前葉の15～20％）。 FSH分泌細胞（下垂体前葉の10～15％）

• Somatotrophs細胞 – 好酸性、GH分泌細胞（下垂体前葉の約50％）

表1. 下垂体前葉の細胞とホルモン（新しいウィンドウで表を開く）

Posterior pituitary hormones

• Vasopressin (ADH) ・腎、圧受容器（プラズマ浸透圧、水分保持、口渇）

• Oxytocin ・乳房.（バスト）。 子宮

• どちらも視床下部の特殊なニューロン（神経下垂体ニューロン）で合成される

視床下部の後部の異常

• 滴下不耐症（ADH)． SIADH

下垂体前葉の異常

表2. 下垂体前葉ホルモンの欠乏または過剰による症候群（新しいウィンドウで表を開く）

下垂体-」の項参照。副腎軸。 コルチコトロピン放出ホルモン（CRH）

コルチコトロピン放出ホルモンは41アミノ酸のペプチドで、下垂体-副腎軸の視床下部の主要な調節因子である。 CRHとCRH受容体は、大脳辺縁系や脳幹・脊髄の交感神経系など、脳の視床下部以外の多くの部位で発見されました。 また、CRHは肺、肝臓、消化管にも存在する。 CRH は、特定の受容体に結合することにより作用します。 ヒトの CRH は、ヒツジの配列と 7 アミノ酸残基が異なっています。 コルチゾールの正常分泌量は、24時間当たり22-69μgです。 ストレス系の活性化には、中枢神経化学回路が関与しています。 非アドレナリン作動性ニューロンと中枢性ストレス系のCRHとの間には、相互の神経接続が存在する。

CRH およびカテコールアミン作動性ニューロンはまた、セロトニン作動性およびコリン作動性システムから刺激的な神経支配を受けている。 下垂体門脈系に放出されたCRHは、下垂体前葉のコルチコトロフ-副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）の主要な調節因子である。 自律神経系は、ストレス因子や神経伝達物質であるアセチルコリン、ノルエピネフリンに迅速に反応し、自律神経系の交感神経と副交感神経の両方に影響を与える。 また、CRHは、炎症性サイトカインであるIL-1、腫瘍壊死因子、IL-6の発火作用を部分的に媒介することが示されている。

ACTH/CRH/コルチゾールの機能は以下の通りである。

• 蛋白異化（コラーゲン分解線条）

• 肝臓でのグリコーゲン合成とグルコノグラフィー（逆インスリン、糖尿病）

• 脂肪再分配（複雑です。 インスリンの関与）

• 炎症と免疫反応の抑制

• 感受性の増強 細動脈（BP）

• 水分排泄促進作用

• 電解質代謝（Ca: 骨粗しょう症）

• 神経活動の低下、中枢神経機能の変化、多幸感

コルチゾール代謝

• カッシング症候群: コルチゾールの過剰値

• アジソン病。 コルチゾールの不足

• 骨粗鬆症: 長期合併症

• 糖尿病、高血圧症、肥満症。 長期的な合併症

甲状腺軸：チロトロピン放出ホルモン（TRH）

TRH はトリペプチドである。 TRHのトリペプチドはその大きなプロホルモン内にコードされる唯一の確立されたホルモンであるが、他の配列は生物学的な機能を持つ可能性がある。 TRH mRNAとTRHプロホルモンは、TRHを発現していないいくつかのタイプのニューロンにも存在する。 正常な個体では、HPA軸のTRH活性化は甲状腺刺激ホルモン（TSH）の減少と関連している。

TSH分泌の抑制は、ストレス時の甲状腺軸抑制の中心成分にも関与している可能性がある。

甲状腺は内分泌器官の中で最も大きく、約15～20gの重さがあり、2組の血管が主要な動脈血供給源となっている。 すなわち、上甲状腺動脈は外頸動脈から、下甲状腺動脈は鎖骨下動脈から胸頸部幹を経由して生じている。 推定血流量は4〜6mL/min/gである。

血管運動神経に関しては、アドレナリン作動性線維のネットワークが濾胞の基底膜付近で終末を迎えている。 腺は、豊富な毛細血管網で投資されている棘または濾胞と呼ばれる密接に詰まった嚢で構成されている。 甲状腺細胞は、下垂体からのTSHを発現する。 甲状腺ホルモンによるTSH分泌の調節は、Gタンパク質共役型受容体の一つであるTSH受容体が担っている。 甲状腺ホルモンは、末梢組織での代謝輸送により、その生物学的効力を決定し、生物学的作用を調節している。 血漿中には多種多様なヨードサイロニンやその代謝物が存在する。 T4は最も濃度が高く、甲状腺からの直接分泌のみから生じる唯一のものです。 T3も甲状腺から分泌されるが、血漿中のT3のほとんどは、T4からヨウ素を1つだけ酵素的に除去することにより、末梢組織から得られるものである。

甲状腺の異常

• 甲状腺機能亢進症：T4の過剰値（バセドウ病）

• 甲状腺機能低下症：T4が過剰。 橋本甲状腺炎）

成長ホルモン（GH）とインスリン様成長因子（IGF）

成長軸

成長はすべての多細胞生物に共通し、細胞および細胞器官の分化の非均質な過程とともに、細胞の複製と拡大によって起こるものです。 ヒトのGHは、191アミノ酸からなる一本鎖の22kdタンパク質として産生される。 糖鎖を持たず、分子内に2つのジスルフィド結合を持つ。 通常、GH の約 97％は下垂体から産生されます。 GHの分泌は、主に視床下部の2つの調節ペプチドを反映している。 GH 放出ホルモン (GHRH) とソマトスタチンです。 GHRH は種特異的です。 ソマトスタチンは、合成を制御するというより、むしろ脈動性 GH 分泌のタイミングと振幅に影響すると思われま す。 GHRH とソマトスタチンの相互分泌の調節は、不完全にしか理解されていません。

セロトニン、ヒスタミン、ノルエピネフリン、ドーパミン、アセチルコリン、ガストリン、ガンマ酪酸、甲状腺放出ホルモン、血管作動性腸管ペプチド、ガストリン、ニューロテンシン、サブスタンス P、カルシトニン、神経ペプチド Y、バゾプレシン、コルチコトロピン放出ホルモンなど多くの神経伝達物質と神経ペプチドが関連しています。 最近、視床下部に存在する 29 アミノ酸のペプチドであるガラニンが注目されており、GHRH に対する GH 分泌反応と GH 分泌を直接刺激することができます。 GH の合成と分泌は、インスリン様成長因子（IGF）ペプチドによっても制御されています。 成長軸は、ストレス時には様々なレベルで抑制されます。 HPA 軸の長時間の活性化は、成長ホルモンの抑制につながります。 GHの分泌は徐波睡眠中に顕著に刺激される。

成長ホルモンが過剰または不足する異常?

• 特発性低身長。 Deficit

• 小人症。 Deficit

• プロジェリア。 Deficit

• Giantism: 過剰

• 軟骨形成不全：常染色体優性、遺伝子変異、第4染色体の線維芽細胞3（FGRF3）の欠損による（4p 16.3）

性腺軸

下垂体性腺刺激ホルモン（主に黄体形成ホルモン（LH）の分泌に影響し、性腺と性ステロイドの標的組織をこれらのホルモンに対して抵抗性にする。 視床下部が正常に機能している場合、LH、FSH の分泌は、男女ともに下垂体からの一定の量のアンドロゲンとエストロゲンによってサポートされています。 負のフィードバック効果は、脳と下垂体の両方のレベルで媒介されます。

視床下部の制御が不活性化されると、基礎のゴナドトロピン分泌は低下し、去勢に対する分泌亢進反応は鈍化または消失します。 LHRHニューロンはエストロゲンレセプターを持ちません。 生殖腺からのステロイド調節入力は、脳のいくつかの部分から派生するLHRHの分泌への神経的影響です。 内在性パルス発生器は弧状核にあります。 また、LHRHニューロンは、ストレスによるゴナドトロピン分泌を媒介する重要な抑制性神経シグナルを受け取っています。 循環血中 FSH および LH 濃度の循環変動は低いか検出されない。 一方、循環テストステロンには顕著な日内リズムがあり、エピソードパルスに重畳している。 早朝に最大レベルのテストステロンと夕方に低レベルとなり、上皮性アンドロゲン分泌に起因すると思われます。 閉塞性睡眠時無呼吸症候群の患者では、夜間のLHとテストステロンレベルも鈍化している。 加齢は、性ホルモン結合グロブリンレベルが上昇する一方で、30歳以降、テストステロンレベルの進行性低下と関連します。 テストステロン分泌の減少は、主に部分的な精巣障害に起因するようです。

女性

思春期は、視床下部による脈動LHRH分泌が開始されるまで始まりません。 パルスの大きさは、エストロゲンレベルの上昇に伴い、思春期を通じて徐々に大きくなります。 したがって、思春期の時期を制御しているのです。 月経周期では、ゴナドトロピン分泌の複雑な変化が起こる。 この発見は、性腺ステロイドとペプチドのフィードバック作用は、主に下垂体レベルで起こることを示唆している。 思春期の少女では、睡眠期にはLHとFSHのパルス振幅が増加する。 一方、成人女性では、睡眠は常に LH 分泌の抑制と関連している。 ノンレム睡眠時間（主にステージ II）は、卵胞期よりも卵胞期後期と黄体期初期に最も長くなっていました。 更年期女性の性腺刺激機能は低下し、エストロゲンとプロゲステロンのレベルが低下している

更年期には卵巣のステロイド分泌が劇的に低下し、閉経後の女性ではエストラジオール、プロゲステロン、アンドロゲンレベルが非常に低くなっている。 中枢性オピオイド作動性ニューロンは、LHRHの分泌が抑制される排卵期を除いて、同調的に抑制する。

選択的血漿輸送タンパク質、すなわちトランスコルチンと性ホルモン結合グロブリンへのステロイドホルモン結合に対する内分泌かく乱物質の効果については、新しいデータが期待されるところである。 内分泌かく乱物質は、関連する酵素の阻害剤として、あるいはその発現レベルで、ステロイドの生合成や代謝に干渉する。

成人女性および男性の卵胞期には、LHRHパルスが一日を通して約90～120分ごとに発生します。 LHRH分泌エピソードの頻度と振幅の変化は、LHとFSHの分泌パターンを変調させます。 循環するインヒビンと性腺ステロイドは、視床下部と下垂体の両方に作用して、ゴナドトロピンの分泌に影響を及ぼします。

生殖腺の異常

• 思春期早発症

• 多嚢胞性卵巣のあるもの。 先天性または薬剤関連

• 先天性副腎過形成

• 両性生殖器: ターナー症候群（XO-女性）、クラインフェルター症候群（XXY-男性）、アンドロゲン不感受性症候群（AIS; 46 XY）、5α還元酵素欠損症候群、不完全子宮

膵臓

グルコース恒常性は、主に肝臓によるグルコース生産とインスリン依存組織（筋肉や脂肪など）と非インスリン依存組織（脳など）によるグルコース使用とのバランスによって左右されます。

膵臓は、外分泌と内分泌の両方の機能を持つ腺である。 右側の十二指腸の2番目と3番目の部分に付着しています。 膵臓の部位は、頭部、頸部、尾部本体です。 膵臓は、脾動脈、胃十二指腸動脈、上腸間膜動脈から供給され、上&下腸間膜静脈に流出する。 膵外分泌機能の主な構成要素は、腺房細胞および管系である。 膵管系は、外分泌物を十二指腸に運ぶ導管のネットワークである。 膵臓の内分泌機能は、膵臓質量の2％しか占めていない。

交感神経線維による膵臓の神経支配は、脾神経から、副交感神経線維は迷走神経からきて、両方とも膵臓周囲叢に上昇する。 交感神経の働きは主に抑制作用であり、副交感神経は外分泌と内分泌の両方を刺激する。 内分泌膵臓は4種類の細胞から構成されています。 1）α（A）細胞はグルカゴンを分泌、2）β（B）細胞はインスリンを分泌、3）δ細胞はソマトスタチンを分泌、4）F細胞は膵臓ポリペプチドを分泌。

もし患者がインスリン不足とグルカゴン過剰の状態になったら、どうなるか。 糖尿病（DM）は高血糖障害の異質なグループである。 インスリン不足が非常に深刻な場合、膵臓のβ細胞の異常によりケトアシドーシス、高浸透圧性昏睡などの異化作用が現れる。 インスリン注射、インスリノーマ、絶食などにより二次的にインスリン濃度が非常に高くなると、低血糖を起こし、グルコース濃度が低すぎると発作を起こすことがあります。 糖尿病は、米国における失明原因の第1位です。 DMによる深刻な長期合併症は、DM網膜症、DM神経障害、および脳卒中、白内障、心臓発作、肥満、切断のリスクが高い。

Prolactin-growth hormone family-lactotrope

Prolactin は乳生産刺激、生殖、成長発達、水と塩の調節に関与する下垂体ホルモンである。 正常な下垂体のラクトトロープ細胞は小さく、多面体で、まばらに顆粒状で、細かい複数の細胞質突起があり、RERとゴルジ複合体が発達している。 ヒトプロラクチンは199個のアミノ酸からなり、3個の分子内ジスルフィド結合を有する。 プロラクチンのアミノ酸のうち、GHのアミノ酸と相同なものは16％しかない。 プロラクチン産生細胞は下垂体の約20％を占めています。 プロラクチンは主に単量体の形で血中を循環しているが、グリコシル化されたプロラクチンも存在する。 プロラクチンは妊娠5週目から胎児下垂体前葉で合成される。 胎児の血清プロラクチン値は、約26週までは低く、満期時には150μg/Lまで過剰に上昇する。

プロラクチンは下垂体前葉ホルモンであり、エピソード的に分泌される。 分泌はプロラクチン放出因子によって増強され、ドーパミンによって抑制される。 ドーパミンはラクトトロープD2受容体を刺激してアデニル酸シクラーゼを阻害し、その結果プロラクチン合成およびプロラクチン放出を抑制する作用があります。 プロラクチンは、乳房、卵巣、精巣、肝臓、前立腺など複数の組織に存在するプロラクチン受容体に作用する。 プロラクチンの主な分泌部位は乳腺であり、乳汁合成の発育に重要である。 妊娠・授乳期には、生理的高プロラクチン血症と病的高プロラクチン血症があり、視床下部-下垂体-性腺軸の抑制に関連している。 睡眠時には、ドーパミン作動性抑制の低下が関与していると考えられ、プロラクチン値は上昇する。

プロラクチン値の過不足に関する異常

高プロラクチン血症は、生殖系および骨代謝への有害な影響がよく認識されている、頻繁に起こる内分泌障害である。 プロラクチノーマは高プロラクチン血症の最も一般的な原因である（60％の症例）。 不妊症や女性化乳房の原因となる。 その他の原因としては、非機能性下垂体腺腫およびドーパミン作動性拮抗薬（例えば、フェノチアジン、ハロペリドール、クロザピン、メトクロプラミド、ドンペリドン、メチルドパ、シメチジン）；原発性甲状腺機能低下症（チロトロピン放出ホルモンがプロラクチンの分泌を促進）、または特発性がある場合が挙げられる。 プロラクチンは視床下部に直接作用し、性腺刺激ホルモン放出ホルモンのパルスの振幅と頻度を減少させる。

プロラクチノーマ以外にも、肝硬変、腎不全、甲状腺機能低下症などいくつかの薬剤や障害が高プロラクチン血症を引き起こすことが示されている。 Ressらの最近の研究では，高プロラクチン血症は肝硬変患者ではあまり見られず，薬剤の摂取や高プロラクチン血症を引き起こす可能性が知られている併存疾患がある場合に多く見られるとされている。 したがって、著者らは、先行研究とは対照的に、肝硬変は高プロラクチン血症の一般的な原因ではなく、併存疾患やプロラクチン値を上昇させる可能性が知られている薬剤がない場合、肝硬変患者において顕著な高プロラクチン血症をさらに調査する必要があると提案しました。

食欲調節に関わるホルモン

レプチン

レプチンは主に白色脂肪細胞から分泌される食欲減退ホルモンで、血清レプチン値は脂肪組織量と相関がある。 ob遺伝子の産物であり、167アミノ酸のペプチドである。 レプチンは、特異的な受容体（ob-R）を介して視床下部の満腹中枢に作用し、食物摂取を制限し、エネルギー消費を促進させます。

レプチンは、膵臓細胞によるインスリン分泌の調節など、中枢および末梢経路を通じて体重やグルコースのホメオスタシス維持に重要な役割を担っている。 健康な若年者では、循環レプチン値は日内リズムを示し、睡眠中に最高値を示し、日中に最低値を示す。 肥満者では、循環レプチン値は増加するが、その日内変動の相対的な振幅は減少する。 神経性食欲不振症患者のレプチン日内変動は消失し、レプチンレベルは低くなっている。

長期間の完全睡眠不足により、24時間レプチンリズムの振幅は減少する。

グレリン

グレリンは有機ホルモンの一種で、主に胃と十二指腸から分泌される。 グレリンは、ACTH、プロラクチン、成長ホルモンの分泌を促進する作用があります。 グレリン値は食前に上昇し、食後1時間で下降します。また、夜間には上昇し、日内リズムを示唆します。 グレリンレベルは、食事制限による体重減少に伴い上昇し、若年肥満者では痩せ型の対照群に比べ減少する。

一方、中高年の被験者では、痩せ型と肥満型の間で差は見られなかった。 このように、エネルギーバランス状態によるグレリンレベルの正常な調節は、加齢によって乱されるようである。 部分的な睡眠不足は、グレリンレベルの上昇とレプチンレベルの低下を誘発した。 睡眠制限は空腹感の増加と関連し、グレリンとレプチンの比率の上昇と正の相関があった。 このように、睡眠不足と加齢は、グレリンとレプチンレベルのエネルギーバランス状態における内分泌交代を誘発するようである。 幹細胞移植の役割とその限界については、様々なホルモンについて調査中である。

Table 3. 異常値（新しいウィンドウで表を開く）