The Pregabalin and Gabapentin Prospective Clinical Trial for Treatment of Sciatica（プレガバリン・ガバペンチンプロスペクティブクニカルトライアル）: A Randomised, Double-Blind, Cross-over Study (PAGPROS)は、CSの治療においてPGBとGBPを比較する二重盲検無作為化ダブルダミー、クロスオーバー試験です（図1）。 現地のヒト研究倫理委員会から倫理的承認を得ており、本試験はオーストラリア・ニュージーランド臨床試験登録（ANZCTR、12613000559718）に登録されている。 本試験のプロトコルは、Standard Protocol Items（標準プロトコル項目）に従っている。 410>

Standard Protocol Items.SPIRIT（介入試験に関する勧告）声明（追加ファイル1）、SPIRIT図とCONSORT図は図1および2に記載されています。 坐骨神経痛の治療のためのPregabalin and Gabapentin Prospective Clinical TrialのSPIRIT（介入試験のための推奨事項）図です。 A Randomised, Double-Blind, Cross-over Study (PAGPROS)の図。 HLOC Health Locus of Control Scale

Consort flow diagram for Pregabalin and Gabapentin Prospective Clinical Trial for the Treatment of Sciatica（臨床試験の報告に関する統一基準：ConsORT）（抄訳）: A Randomised, Double-Blind, Cross-over Study (PAGPROS)

Participants and recruitment

Participants with unilateral CS will be recruit from attendance at a specialist neurosurgery clinic in a large tertiary hospital located in Townsville, Australia. 脳神経外科医からなる専門医が，関連する病歴や薬歴を聴取するための医療評価を行い，適格基準に照らして患者をスクリーニングする。 この最初の介入では、VAS、ODI、HLOCのベースライン・スコアが設定されます。 その後、患者は治療チームから独立した治験薬剤師に誘導され、同意とインフォームド・コンセント文書への署名を求められる。

患者は以下の基準をすべて満たす場合に適格とみなされます：

• 片足のみに膝の高さまで、またはそれ以下に放散する痛み

• 磁気共鳴画像/コンピュータ断層撮影で、変性疾患（例:．

• PGBおよびGBPの使用に対して未経験

• 18歳以上

• 研究治療および評価を完了するために十分な英語の理解または通訳支援が可能

併用薬あり。 鎮痛剤、中枢神経系CNS抑制剤（パラセタモール、NSAIDs、オピオイド）を含め、試験開始前30日間投薬量が安定していれば、継続可能。

以下のいずれかに該当する患者さんは除外されます。

• 妊娠中もしくは授乳中の女性、または試験期間中に妊娠を計画している女性

• 患者歴または検査結果から、遺伝性神経障害または他の原因による神経障害（甲状腺機能低下症、ビタミンB12不足、結合組織疾患、神経障害）の存在を示唆している患者

  • 試験期間中、妊娠中もしくは授乳中の女性、または試験期間中に妊娠を計画している女性

    • 患者歴を有する患者。 アミロイドーシス、毒性曝露）

    • 主要臓器疾患、交感神経弛緩の異常がある糖尿病性心血管自律神経障害、ベースラインの20mmHg以上の姿勢低下

    • PGBまたはGBPに対する特別な禁忌（アレルギーまたは著しい腎臓障害）がある場合。 PGBおよびGBPはともに主に腎排泄されるため、推定クレアチニンクリアランスが< 60ml/分の患者は除外する

    • 他の神経系薬剤としてセロトニン再取り込み阻害剤（パロキセチン、アンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤、アンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤、アンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤）がある。 フルオキセチン）、二重（セロトニンとノルアドレナリン）再取り込み阻害薬（ベンラファキシン）、ベンゾジアゼピン、抗痙攣薬（バルプロ酸、カルバマゼピン）、抗精神病薬（クロザピン、オランザピン。 リスペリドン）、双極性障害治療薬（リチウム）

    • がん、認知症の診断を受けている方。 重篤な精神疾患、または同意および／またはプログラムに完全に取り組む能力を著しく低下させるその他の状態

    • 糖尿病および／またはHIV関連神経障害

    患者が適格であれば、非盲検独立試験薬剤師はインフォームドコンセントを得て研究チームに報告します。 その後、参加者は無作為化され、薬剤師は試験薬の調剤とカウンセリングを行い、リマインダーで訪問予約を手配します。 この時点で、参加者が試験薬の服用を開始する前に、初回訪問時またはその後電話で収集したベースラインデータが薬剤師によって確認されます。 ベースラインデータ収集後、研究者は参加者に薬のパックの封を切り、用法・用量に従って試験薬を開始するよう指示します。

    一貫性を確保するため、研究者はプロトコルが遵守されていること、および優れた臨床実践が監視されていることを確認します。 一般開業医は、試験専門家ホットラインの連絡先を通じて地域の患者を試験に紹介することができ、患者は試験専門家によってスクリーニングされ、登録の一貫性を確保する。

    無作為化と盲検化

    試験薬剤師（非盲検）は、ブロックサイズの順序を変えたコンピューター由来の順列化ブロックを使用して無作為化コードを生成する。 薬用カプセルの製造および調製は、外部の優良製造規範認定施設で行われる。 盲検化されていない薬剤師は、無作為化スケジュールに従って投薬キットの準備に関与する。 順序は2×2順次計画で、参加者は二重盲検下で、まずPGBを、次にGBP（またはその逆）を受けることになります。 PGBは1日2回、GBPは1日3回投与されるため、盲検化を維持するため、朝、昼、夜の投与時間に対応した3本のボトルが入っています。 PGB群の薬包には、昼の服用分としてプラセボが組み込まれ、すべての薬剤が区別されない。 無作為化のスケジュールは、他の研究者に知られないようにする。 プラセボカプセルは、活性カプセルと同じ外観にする。 無作為化プロセスでは、割り付けが秘密にされ、専門医、参加者、結果評価者が盲検化されます。

    試験治療

    参加者は、PGBまたはGBPのいずれかで治療を開始するよう無作為に割り付けられます。 クロスオーバー法の結果、参加者はPGBとGBPの両方を経験する機会があり、ウォッシュアウト期間後のキャリーオーバー効果（中長期）はほとんどないものと予測しています。 中等度から重度の痛みを持つ参加者を募集する試験において、単独のプラセボ群を組み込むことは倫理的に問題があると考えます。

    PGBの開始用量は、最初の1週間は1日1回150 mgです。 これは、各用量レベルにおける参加者の進捗と耐性に応じて、最大1日2回300mgまで参加者の至適投与量に漸増される予定です。 GBPの開始用量は、最初の1週間は400mgを1日1回です。 その後、各用量における進捗および忍容性に応じて、1日3回、最大800mgまで参加者の至適投与量に漸増されます。 これらの用量は、オーストラリア医薬品ハンドブック（Australian Medicines Handbook）の国家推奨量に基づいています。 標準的な試験投与法（表1）では、4週間の漸増期間を想定しています。その後、各参加者の最大耐容量を4週間維持し、ウォッシュアウトの準備として最初の試験薬を中止する予定です。 治療段階間のウォッシュアウト期間は1週間で、半減期が短い（5-7時間）ため、これらの薬剤では十分な期間となります。 PGBまたはGBPの投与量は、PAGPROSのどの段階においても、専門医と治験薬剤師のコミュニケーションにより、有効性およびSEに基づいて変更することができる。

    漸増および投与計画は、臨床実践およびオーストラリア医薬品ハンドブックや製品処方情報などの投薬ガイドラインからの推奨に基づいている。 両薬剤とも有害な神経学的SEの可能性があるため、投与量をゆっくり上げることで、参加者のこのリスクを軽減し、試験プロトコルの遵守を高めることに貢献する。 同時に、ウォッシュアウトの前に、投与量を急に停止するのではなく、徐々に減少させることで、参加者の薬物誤用の可能性をさらに減少させます（そして、コンプライアンスを高めます）。 これらの併用薬は厳密にモニターされ，症例報告書（CRF）に記録される。 NPの薬には、抗うつ剤、選択的セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤、局所リグノカイン、その他の抗痙攣薬などが含まれる。 この方法は、NICE-UKのガイドラインと完全に一致しており、鎮痛制御のための第二選択薬（GBPやPGBなど）を追加する場合、「疼痛制御の低下を避けるために第一選択薬との重複を推奨する」と記載されていることに注意してください。 私たちの知る限り、CSのGBPでこの方法を反映したプロスペクティブコホート研究は1件のみである。 しかし，参加者はPGBやGBPとの有害な相互作用をもたらす可能性のある薬物（例えば，ベンゾジアゼピン系など）を併用して服用してはならない。 PAGPROSへの参加は完全に任意であり、参加者は説明や偏見なしにいつでも参加を中止することができます。 PAGPROSへの参加中止は、例えば、参加者が他の薬物療法や介入（上記参照）を含む他の治療の可能性を検討したい場合に検討されることがある。 参加者は、PGBまたはGBPのいずれかの開始用量が、有効であるにもかかわらず、望ましくないSEを生じさせることを発見する場合がある。 このような場合、少なくとも一定期間、低用量が必要となる場合がある。 現在のPAGPROSのプロトコールではこのようなケースに対応できないため、そのような患者は試験から除外され、データはintention-to-treat（ITT）の原則に従って分析される予定です。 10週目のデータ収集は、解析目的のためのクロスオーバーの二次ベースラインとして機能する。 データは、訓練を受けた専任スタッフがCRFに入力します。 参加者は、8週間の治療期間中、治療開始、経過観察、投薬量調整のために、治験薬担当薬剤師と最大7回の対面または電話による相談を受ける。 これらの診察には、医学的評価および主要・副次的アウトカムの収集も含まれます。 参加者はPAGPROSとは別に、通常の脳神経外科治療を受けます。

    ベースライン時に、これまでの鎮痛薬の使用状況および継続的な鎮痛薬の使用状況が収集されます。 治験薬の服薬状況は、自己申告による毎日の服薬日誌と、治験薬剤師が記録した処方レジメンと比較した返却薬のカウントにより記録される。

    データの完全性と分析

    試験データの完全性は、データファイルに漏れや誤りがないか定期的に精査することによってモニターされる。 主要アウトカムと主要な副次的アウトカムの二重データ入力を行う予定です。 矛盾がある場合はその原因を調査し、解決する。 電子データは安全なサーバーに保存し、紙媒体のコピーはキャビネットに施錠する。 データは研究者のみがアクセスでき、PAGPROS実施中および終了後もパスワードで保護された安全なデータ保管により参加者の機密が保持される

    データは統計解析前に非識別化され、ITTベースで実施される予定である。 データ分布の正規性を評価し、適切なパラメトリック（スチューデントのt検定または分散分析）またはノンパラメトリック（Wilcoxon signed-rank test、Wilcoxon rank-sum検定）により、群間差の検定を実施する予定です。 統計的有意性はp<0.05で評価される。 PAGPROSの発展に伴い、サブグループ解析が検討される可能性があります。 Time-to-event解析は、8週目と18週目のVASスコアにKaplan-Meier推定値を用いて行われる予定です。 欠測データは、最後の観察値を繰り上げ、欠測値の代用として使用するシングルインピュテーション法で処理される。 この方法は、保守的であり、結果のばらつきの適切な推定値をもたらし、対立仮説に偏りにくいため、欠損データを置き換えるために好まれる方法である。

    サンプルサイズ

    我々は、8週間の治療期間において、GBPはVASスケールの痛みを、過去の文献にあるように（7.5から3.0まで）平均4.5ポイント減らすだろうと仮定している。 PGBも少なくとも同じ効果を示すと予測する。 PGBはGBPに比べ、VASスコアの相対的な減少が少なくとも20％優れており、その結果ベースラインから5.4ポイント（7.5から2.1）減少すると仮定している。 この20％の相対的な減少は、間接的な比較のために、プラセボと比較した痛みの症状の平均的な減少に基づいています。

    研究の両群の平均の真の差が0.9でSDが1.2である場合、GBPとPGB間の痛みの20％の相対的減少を検出するために、我々は80％の検出力で帰無仮説を棄却するために30人（治療群につき15人）を研究する必要があります。 この帰無仮説の検定に関連するタイプIエラー確率は0.05です。 脱落率が20％と仮定すると、総標本サイズは38人（治療群あたり19人）になります。 我々は、この患者コホートに関する逸話や専門家の経験に基づいて、この大きな効果量と保守的なSDを選択した。 クロスオーバー法の利点は、各参加者が自分自身のコントロールとして機能するため、必要なサンプルサイズが小さくても明らかである。 もしこれが従来のパラレルスタディのデザインであれば、必要なサンプルサイズは約100名となります。

    有害事象とモニタリング

    PGBとGBPの潜在的なリスクは、神経障害性疾患への使用により、よく研究されています。 これらのリスクは，除外基準により最小限に抑えられている。 SEが発生した場合は，毎週電話や診察でフォローアップする予定である。 他の神経性疼痛治療薬についても、患者日誌で綿密なモニタリングを行う。 SEは最新のメタアナリシスで定量化されており、両薬剤の稀なSEとその有効性を考慮し、本研究では潜在的な利益がリスクを上回ると考えています。 責任あるモニターは、試験の実施に関与していない、病院の患者安全委員会の委員長である専門の脳神経外科医が担当する予定である。 モニタリングの目的は以下の通りです。

    • 治験実施計画書および適用されるガイドラインおよび規則に従って試験が実施されていることを確認すること

    • CRFおよびデータベースのデータと原資料を照合すること

    • 保存データの安全を確認すること

    • 同意プロセスが行われているか確認すること

    治験実施計画書およびガイドラインに従って試験が行われているか確認すること

    • 同意プロセスが行われているか確認すること。 タウンズビル病院人間研究倫理委員会の承認を受け、署名済みの同意書の原本をランダムに閲覧すること

    • すべての重篤な有害事象（SAE）を確認すること

    安全性およびSEを確認するために、中間データモニタリングが社内で行われます。 患者さんへの害がより多く示された場合、試験を中止することがあります。 Pocock boundaryが停止ルールとして使用され、これにより2n人の患者の反応の各セットの後、合計「K」のデータを見ることになります。 「2n人の患者からの回答があるということは、少なくとも2回の中間解析があり、そこで停止規則が適用されることになる。

    有害事象とは、たとえその事象が治験薬に関連していないと考えられる場合でも、試験開始後に発生する望ましくない徴候、症状、病状の出現または悪化のことを指します。 SAE（生命を脅かす、あるいは死亡、入院、重大な障害につながる事象と定義）は、直ちに関係当局（試験監視者、倫理委員会、データおよび安全性監視委員会）に報告されます。 臨床検査値または検査結果の異常は、臨床症状または徴候を誘発し、臨床的に重要であるとみなされ、または治療を必要とする場合にのみ、有害事象とみなされます。 有害事象の発生は、試験期間中の各訪問時に、患者への非指示的な質問によって求めるべきである。 また、有害事象は、診察中または診察の合間に、あるいは身体検査、臨床検査、その他の評価を通じて、患者から申し出があった場合に発見されることもあります。

    すべての有害事象は以下のように記録されます：

    • 重症度：軽度、中等度、重度

    • 治験薬との関係：

      • すべての有害事象は以下のように記録されます。 suspected/not suspected

      • 期間

      • SAEへの継続

      すべての有害事象は適切に扱われます。 有害事象を治療するためにとった措置は記録されるべきです。 SAEは以下のように定義されています。

      • 致死的または生命にかかわるもの脅威

      • 持続的または重大な障害/能力欠如

      • 先天異常/出生異常

      • 入院を要する、または既存の入院の延長

      患者の安全を確保するため。 患者がインフォームドコンセントを提供した後、試験参加を中止してから7日後までに発生したすべてのSAEは、因果関係の疑いにかかわらず、Townsville Hospital and Health Service Human Research Ethics Committeeに迅速な報告によって留意されます。

      プロトコールの修正

      研究のデザインおよび実施に影響を与える可能性のあるプロトコールの修正は、正式なプロトコールの修正が必要である。 このような修正は治験責任医師が同意し、実施前に地域の倫理委員会の承認を受ける。 承認後、変更は関係者に通知される

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