抗リン脂質抗体症候群（APS）は、ヒューズ症候群としても知られ、静脈および/または動脈血栓症や産科合併症を特徴とする後天的自己免疫性血栓症疾患である。

正確な病態は不明ですが、抗リン脂質抗体が内皮細胞、単球、血小板を活性化し、組織因子やトロンボキサンA2の合成を増加させて、血管床に血栓を生じさせると考えられています。

APSの基準を満たすには、臨床的および臨床検査的な証拠が必要です。

• 血管血栓症：

  あらゆる組織または器官における動脈、静脈または小血管の血栓症の1つ以上の臨床的エピソードがある。 血栓症は、客観的かつ確定的なX線検査又は病理組織学的所見によって裏付けられるべきである。

• 妊娠病変（以下のいずれか）：

  妊娠10週目以降に形態学的に正常な胎児が原因不明の死亡を1回以上経験すること。

  妊娠34週までに子癇、重症子癇前症又は胎盤機能不全が認められるため、形態学的に正常な新生児が1回以上早産した場合。

  妊娠10週以前の3回以上の原因不明の連続した自然流産で、母親の解剖学的異常またはホルモン異常、親の染色体異常が除外された場合。

• 少なくとも12週間の間隔で2回以上血漿中にループスの抗凝固剤が存在する場合。 偽陽性、偽陰性の可能性があるため、可能な限り抗凝固療法を行っていない状態で検査する必要があります。

• 標準化酵素免疫吸着測定法（ELISA法）で測定した、少なくとも12週間間隔で2回以上、中または高力価（40 IgGまたはIgMリン脂質単位以上、または99th centile）で認められた血清または血漿中の抗カルジオリピン抗体（免疫グロブリンG（IgG）および／または免疫グロブリンM（IgM）アイソタイプ）。

• 抗β2糖タンパク質I抗体（IgG及び/又はIgMアイソタイプ）、血清又は血漿中に中高力価（40IgG又はIgMリン脂質単位以上、又は99th centile以上）で存在し、少なくとも12週間間隔で2回以上存在し、標準化ELISA法により測定された値である。

• 疾患活動性は抗体価に相関する傾向があり、IgGアイソタイプはIgMよりも一般的に臨床事象と関連性が高い。 APSの「典型的な」患者は、誘発性のない初発または再発の静脈血栓塞栓症（VTE）を有する出産適齢期の若い女性である。 深部静脈血栓症（DVT）や肺塞栓症（PE）を含む静脈血栓症が最も一般的な症状ですが、腸間膜静脈、腎静脈、網膜静脈、肝静脈、副腎静脈、脳静脈血栓症も発生します。

  APS患者では、脳卒中や一過性脳虚血発作（TIA）を含む動脈血栓症、指壊疽、網膜動脈血栓症、心筋梗塞を起こすことがあります。

  その他、網状皮質、血小板減少、溶血性貧血、心臓弁膜症（Libman Sacks弁膜症）などがよくみられます。

  抗凝固療法中の血栓症は、APS患者ではそうでない患者より多く発生する。 したがって、抗凝固療法を行っているにもかかわらず、動脈または静脈の血栓症がある患者には、これを疑う必要がある。

  破局的APS（CAPS）は、小血管血栓症を伴う独特の臨床症状を呈し、多臓器不全に至る、あるいはそれを呈する、生命を脅かすタイプの疾患である。 APSとは対照的に、CAPS患者の約20％のみが大きな静脈または動脈血栓症を有しています。 APS患者の1％未満がCAPSを発症するが、発症した場合の死亡率は高い。以前は死亡率が50％に近づいていたが、より積極的な治療により30％に改善した。

  CAPSは、1週間以内に発症する3つ以上の臓器の血栓、少なくとも一つの臓器の微細血栓、持続するaPL陽性の場合に定義される。 4つのうち3つを満たす場合、probable CAPSに分類される。 腎臓、肺、心臓、脳、皮膚などの病変がよくみられます。

  APS は主に出産適齢期の若い女性に発症し、その原因として感染症、抗凝固療法の中止、外科的処置が挙げられる。 患者の大半は、50歳以前に発症する。 50歳以上のAPS患者は男性であることが多く、動脈血栓症（脳血管障害または冠動脈疾患）を呈することが多い。 ループス患者の30％が本症を発症するが、APS患者の50％は全身性エリテマトーデス（SLE）に関連しない原発疾患を有する。

  以下のパターンはAPSを疑うべきである：

  • VTEまたは脳卒中を呈する50歳未満の患者。

  • 抗凝固療法を行っても血栓症が再発する。

  • 動脈および静脈血栓症の既往がある。

  • 異常部位での血栓症

  SLE患者における血栓症

  • 。

  • レイノー病または網状皮斑の患者における血栓症

  • 10週以降の胎児死亡または複数の連続初期流産

  • 。

  • 特に最近抗凝固療法を中断した、手術を受けた、または感染症を併発しているAPS既往のある患者において、多臓器の血栓症および多臓器不全の証拠（破局的APS）

  APSはあらゆる血管床を冒すことがあり、血液学および皮膚科学の異常とよく関連していることから複雑系症候群であると言えるでしょう。 血栓症や血小板減少症-播種性血管内凝固症候群（DIC）、ヘパリン起因性血小板減少症（HIT）、血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）などを考慮する必要があります。 凝固障害を伴う感染症や敗血症の併発はDICとの鑑別に役立つ。ヘパリンへの最近の曝露と血小板減少の適切なタイミングはHITに有利である。

• 動脈および静脈血栓症-悪性腫瘍、骨髄増殖性疾患、鎌状赤血球病、高ホモシステイン血症、血管炎および逆説的塞栓を伴う静脈血栓症について検討する。

• 血栓症およびアフタ性潰瘍-ベーチェット症候群または炎症性腸疾患

抗凝固療法にもかかわらず血栓症の再発-癌、HITまたはアンチトロンビン欠損症（最近/現在のヘパリンの場合）、タンパク質CまたはS欠損症（ブリッジなしで最近のワルファリン再導入の場合）、悪性腫瘍またはTrousseau症候群、投薬非着用など。

• 異常部位の血栓症-骨髄増殖性疾患、炎症性腸疾患、ネフローゼ症候群（腎静脈血栓症）、発作性夜間血色素尿症（PNH）、および悪性腫瘍。

身体所見の診断の手がかりとしては、網状皮斑、レイノー、SLEに一致する所見（麦粒腫発疹、アフタ性潰瘍、関節炎、日光過敏症、脱毛症）などが挙げられます。 下肢潰瘍、静脈瘤または静脈うっ血の徴候、DVT/PE の徴候、大きな肺 2（P2）、逆流性雑音、指壊疽、腹痛、腹水（腸間膜静脈血栓症またはヘパリン静脈血栓症）。

静脈または動脈血栓症の存在は、X線写真で確認すべきである。原因不明の連続再発性早期流産の患者では、母体の解剖学的またはホルモン異常、父方および母方の染色体原因を除外するよう努力すべきである。 生検を行う場合、血管壁の実質的な炎症なしに血栓が存在しなければならない。

APSの基準を満たすには、少なくとも12週間間隔で少なくとも2つの検査でこの疾患の検査室証拠があるべきである。 抗カルジオリピン抗体IgGおよびIgMとβ2糖タンパク質IgGおよびIgMのELISAは、ループスアンチコアグラント（LA）の少なくとも1つのアッセイと同様に送られるべきものである。 ループスアンチコアグラント患者では部分トロンボプラスチン時間（PTT）が延長することがありますが、LAのスクリーニング検査として使用するべきではありません。 APS患者の30％以上はPTTが正常です。

これらの検査結果を解釈する際には注意が必要です。 急性血栓症の場合、抗凝固療法や急性感染症の検査は信頼できないことがある。 抗凝固療法はLAの偽陽性と偽陰性の両方を引き起こすと報告されている。

理想的には、LA検査は抗凝固療法を開始する前に行い、抗体検査は急性血栓症が発生していない状態で行う必要があります。 しかし、この疾患が強く疑われる場合、検査を遅らせるべきではない。 健康な成人の最大5％が抗リン脂質抗体を有していると言われています。 LA は抗体よりも真の疾患と強く関連しています。 抗体のうち、IgG はIgM よりも臨床症状と強く関連しており、抗体価が高いほど重症となる。 LA、抗カルジオリピン抗体、β2糖蛋白抗体の「3重陽性」の患者はリスクが高い。

いずれの検査にも異常がある場合は、最低12週間後に再検査し、陽性が持続していることを確認する必要がある。 これは、軽度の異常であってもAPS診断の基準を満たさない検査結果を含みます。

破局的APSが疑われる場合、抗リン脂質抗体の力価は免疫療法を指示するのに役立つかもしれません。

臨床的に適切であれば、鑑別上典型的な他の疾患を除外するために追加の検査を考慮すべきである。

上記参照

APSの血栓性合併症は、適切な放射線検査で確認する必要がある。 APSの治療の柱は抗凝固療法であり，絶対禁忌を十分に検討した上で，静脈または動脈疾患のある患者には直ちに開始すべきである。

初期治療はヘパリンまたは低分子ヘパリン（LMWH）を用い，目標INR2～3のワルファリンに移行すべきである。 最近のシステマティックレビューでは，動脈疾患や血栓症が再発したAPS患者において，INRが2～3の場合はイベントの再発率が高く，INRが3～4の場合は再発率が低いことが判明している。 したがって、多くの専門家は、動脈性血栓症または再発性血栓症のAPS患者にはこの高い目標INRを、初発静脈性血栓塞栓症の患者にはINR2-3を推奨している。 しかし、米国胸部疾患学会（ACCP）の最近のガイドラインでは、静脈血栓症または動脈血栓症の患者には目標INR2～3を推奨している（グレード2B推奨）

産科APSの治療は、このレビューの範囲外である。

破局的APSは，抗凝固療法に加え，高用量ステロイド，プラズマフェレーシス，免疫グロブリン静注などの免疫抑制療法を行う。

上記参照。抗凝固療法の最も危険な合併症は出血であり，死亡率が最も高い部位は頭蓋内出血である。 全量の抗凝固療法を開始したすべての患者について，神経学的検査を綿密に追跡する必要がある。 出血の兆候を毎日確認し、後腹膜出血の兆候がないか腹部と背中を、自然筋内出血の兆候がないか四肢を確認することを忘れないようにします。

抗凝固薬のモニタリングは、治療に選択した薬剤によります。 ワルファリンのINRは毎日、ヘパリンのPTTは安定するまで6時間ごと、その後は毎日、LMWHの抗Xa値は腎機能低下や超低体重・超高体重の患者であれば毎日測定する。

血小板数はHITを毎日、ヘモグロビン/ヘモクリット（Hgb/Hct）は出血の兆候をモニタリングする必要がある。 腎機能が低下している場合、または変化する危険性がある場合（高リスク患者で最近造影剤に曝露した）、あるいはLMWHを使用している場合、用量の調整または未分画ヘパリンへの置換が必要な場合があるため、腎機能を監視する必要がある。

APSおよび静脈血栓症患者は、抗凝固療法を停止すると再発のリスクが高く、通常は無期限の抗凝固療法が行われる。

INRはワルファリンの抗凝固効果を過大評価する可能性があるため（抗体がINRの偽上昇を引き起こす），INRの信頼性を確認する必要がある。 そのためには，発色因子Xまたは発色因子IIの値をINRと同時に測定する。 これらの値に相関がない場合（INRが3であれば第X因子が40％、INRが2であれば第X因子が20％）、INRのモニタリングを中止し、代わりに発色因子の値を測定することが必要である。 このようなモニタリングが不可能な場合は、長期の非経口抗凝固療法を考慮することができる。 この更新の時点で臨床試験が進行中ですが、ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバンなどの新しい直接作用型経口抗凝固剤はいずれもAPS患者において十分に評価されておらず、この疾患には使用すべきではありません。

専門家の中には、APS患者における非心臓塞栓性脳卒中の二次予防に、ワルファリンの代わりにアスピリンやクロピドグレルを使用することを選択する人もいるが、これは、アスピリンに対してワルファリンの有益性が示されなかった前向き試験の結果に基づいている。 しかし、本試験ではAPSの定義に札幌基準が用いられていないため、本試験の結果が真のAPS患者に適用されない懸念がある。

APS患者の多くはベースラインでPTTが上昇している。 これはヘパリンの漸増を困難にする可能性がある。 このような患者にはLMWHがより良い選択となる。 腎不全や即座に薬剤を逆流させる能力が必要なため不可能な場合は、ヘパリンを使用することがあります。 PTTよりもヘパリン値を投与量の目安として使用すべきである。

N/A

非経口抗凝固薬の選択は腎機能を考慮する必要がある。 LMWHは腎臓で分解されるため、クレアチニンクリアランス（CrCL）が30ミリリットル／分（ml／分）未満の場合は未分画ヘパリンが望ましい。

肝疾患患者ではベースラインINRが上昇するためワルファリンのモニタリングが困難となることがある。 このような患者では、長期的な注射用LMWHがより良い選択肢となるかもしれない。

標準的な管理に変更はない。

APS患者は動脈硬化性疾患が加速されている。 高脂血症には積極的な治療を開始すべきです。

標準的な管理に変更はありません。 ビタミンD不足は、低ビタミンDがAPSと関連しているため、積極的に治療すべきであるが、因果関係はしっかりと確立されていない

標準的な管理に変更はない。

No change in standard management.

No change in standard management.

Sign outでは、患者が完全量の抗凝固療法を受けていることを明確にし、次のコールが担当医に「レッドフラッグ」として登録されるようにします：頭痛、コントロール不良の高血圧、転落、ヘパリン点滴のための点滴路喪失、意識のレベル変化。 抗凝固療法を行っているにもかかわらず血栓症が発生するリスクや，まれにCAPSに進行することを医療従事者は認識しておく必要があります。

入院期間は症状によって異なります。

抗凝固療法で退院したすべての患者は，退院後1週間以内に，しかし多くの場合より早く，モニタリングのために綿密なフォローを受ける必要があります。 ハイリスクな薬物療法であり，移行期の合併症の発生率が高いことから，抗凝固療法担当者への詳細なサインアウトが重要である。

理想的には，抗凝固療法専門クリニックでモニタリングが行われる。 APS患者は、血液学やリウマチ学のコンサルタントなど、この疾患を管理した経験のある専門家に紹介されるべきです。

上記をご参照ください。

患者がワルファリンで退院する場合、全血球算定（CBC）と同様に退院日にINRが行われるべきです。

抗凝固モニタリングのための病院後の最初の訪問では、INR、CBC、クレアチニン（腎機能が低下している場合）を確認する。

退院前に、医療機関は患者が転倒リスクではないこと、フォローアップ予約に行けること、（必要なら）注射を投与できることを確認する必要がある。 抗凝固モニタリングのフォローアップを怠ると、壊滅的な影響を及ぼす可能性がある。 患者が虚弱である場合、理学療法士による診察が必要である。 患者が転倒する危険性があると思われる場合は、障害物を取り除くなど、自宅の安全性評価を検討すべきである。

患者が衰弱している場合は、短期リハビリテーションを検討することができる。 抗凝固剤投与（LMWH）または食事静止（ワルファリン）の複雑さを考えると，医療者は服薬指導のための訪問看護を手配する敷居を低くすべきである。

APS は後天性の血栓症疾患で，通常，無期限の抗凝固療法の推奨に至る。 抗凝固療法は、薬剤が定期的に服用され、モニタリングが適切であれば、血栓症の再発に対する優れた保護となります。

再発がある場合、それは最初の提示と同じ循環側にある傾向があります：静脈血栓塞栓症を提示した患者はVTEを再発し、動脈側の血栓症は動脈イベントを発生します。

• 血栓症や出血の兆候と症状

• 重大な転倒、頭部外傷、新しい薬剤の投与があった場合、すぐに医療機関に連絡する必要性など、退院前に包括的に抗凝固療法の指導を完了する必要があります。

• 抗凝固療法の中断を必要とする可能性のある計画的な処置について、抗凝固療法の提供者に警告する必要があることです。

• ワルファリン投与中の妊娠可能な年齢の女性患者に対する避妊の重要性、および妊娠を検討している場合は高リスク産科に意見を求めることの重要性。

• 食事静止（青菜の除去ではない）を強調した栄養カウンセリング

APS患者に適用するVTE予防・治療の中核的対策はあるが、特にAPSに対応した安全対策は存在しない。 これには、VTEに対するワルファリンの投与開始または再開時の適切な重複療法（ワルファリン投与患者は、INRが初めて2に達した後24時間は非経口抗凝固薬による重複療法を受けるべきである）、未分画ヘパリン静注患者の適切な薬剤投与と血小板モニタリング、および予防可能な院内VTE発生率に関する対策が含まれる。

カウンセリングの章を参照。

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