Artistic representation

Hieronymus Bosh (c. 1450-1516) はオランダの画家で、代表作に「The Garden of Earthly Delights」（歓楽の園）がある。 この絵は、外装パネルと内装パネルを描いています。 外側のパネルは天地開闢を模しており、内側は3枚のパネルで、それぞれエデンの園（左パネル）、人間界（中パネル）、審判の日または地獄（右パネル）を表現している。 右側のパネルに描かれた一対の耳には、PAuSに似た構造が見られる（図1）。

First medical descriptions

PAuS は1864年に C. F. Heusinger によって初めて記述され、 brachio-oto-renal (BOR) syndromeに特徴づけられる患者の知見を記述しています 。 彼は自分の所見を詳細に述べるとともに，先天性気管瘻を記述し定義したDzondiの予備的研究など，互いに切り離されたように見えるいくつかの既知の現象に言及した。 1827>

Heusingerの記述に続いて、Rudolph Virchow (1821-1902) も1864年にこの構造を記述しているが、その論文では単に「私もそのような患者を知っている」と述べているのみである。 しかし、VirchowはPAuSが咽頭弓の発生学的な融合不全の結果であると初めて仮定し、この発言は当時広く否定されていた（図2）。

Sir James Pagetも1878年にこのテーマを発表し、耳だけでなく首にも瘻孔を持つ患者について記述している。 その患者さんの記述から、彼は耳朶瘻孔という言葉を作りました（図3）。 Sir James PagetはVirchowのPAuS起源説の視点を広く取り入れた。

20世紀前半、PAuSは「天然の耳孔」「先天性瘻孔」として知られ、その遺伝パターンを含め、複数の著者によってこのテーマで発表されました … 続きを読む この現象や世代を超えた継承により、その原因に関する広範な研究や理論が生まれ、Virchowの最初の声明に広く収斂していった。

この時期の最も重要な貢献の1つは、1955年にFourmanとFourmanが、構造の継承に着目して系図を構築し、PAuSの継承を研究したことだった。 彼らは、罹患した家族の兄弟の半分がこの構造を持つという結論を出し、洞は優性形質として遺伝するが、世代や個人でスキップするため「不完全な浸透性」であると仮定した。 それ以来、この構造に関する研究はほとんど行われず、その世代間継承のメカニズムも1930年代や1940年代の文献からは広く忘れ去られたままである。 しかし、1975年にMelnickらがこの症候群の患者のシリーズを記述し、1980年にFraserらが聴覚障害者のための専門学校でこの症候群の特徴を持つ別の患者のシリーズを記述した 。 この疾患は比較的まれであると考えられており、2014年に日本で新たに診断されたMelnick-Fraserの症例は250例であった . 当初はBOR症候群の変種と考えられていましたが、後にメルニックはこの症候群を、異なる特徴の有無に依存するほぼ同一の疾患群に広げました . その後、別々の症候群の特徴を統一し、その時点でBORが用語としてかなり混同されていた孤立性尿路性器奇形のFraser症候群や家族性大腸ポリポージスのFrasier-Lynch症候群と完全に分離するために、Melnick-Fraser症候群という言葉が作られたのである。

Beckwith-Wiedemann Syndrome

1963年にアメリカの病理学者John Beckwithが、外脳症、巨舌症、巨人症を組み合わせて外脳症-巨舌症-巨人症（EMG）症候群と呼んだのが始まりです（Poster.Backwith-Wiedemann症候群の項）。 Beckwith, JB: Extreme Cytomegaly of the adrenal Fetal Cortex, Hyperplasia of the Kidne and Pancreas, and Leydig-Cell Hyperplasia .副腎皮質細胞肥大症、腎臓と膵臓の過形成、ライディッヒ細胞の過形成。 別の症候群？ Annual Meeting of Western Society for Pediatric Research, Los Angeles, CA, November 11, 1963)。 しかし、1964年、John Beckwithとは別に、ドイツの小児科医Hans-Rudolph Wiedemannも、この病気の同じ特徴を持ちながら、副腎過形成などの症状を含む患者を何人か記述している . その後、この症候群はベックウィス・ウィーデマン症候群と呼ばれるようになり、診断基準はPAuS、腎臓の過形成、小頭症、新生児低血糖、後発の肝芽腫などに拡大された … このような患者では、インスリン様成長因子2（IGF-2）、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤1C（CDKN1C）、H19、カリウム電位依存性チャネルサブファミリーQメンバー1重複転写物1（KCNQ1OT1）などの遺伝子に関わる11p15に変異が確認された … このような患者さんでは、正確な世代間遺伝が分からず、散発的な劣性遺伝と考えられているため、遺伝のメカニズムはまだ分かっていません。 ベックウィズ-ヴィーデマン症候群とその特徴は、体外受精で妊娠した患者の発生率がはるかに高いため、特に区別することが重要である。

Lachiewicz-Sibley Syndrome

1985年にLachiewiczらによって初めて記述されたこの症候群は、これまでに記述された中で最も稀な症候群の1つであり、出生児13700人に1人の発生率とされる稀な疾患と考えられている。 この症候群はMelnick-Fraserに非常によく似ているが、1800年代にオハイオ州に定住したイギリス人とアイルランド人の移民の子孫とその後のネブラスカ州では、PAuSと早期発症の蛋白尿を伴う低形成腎のみが見つかっている。 最初の研究の時点で、130人の生きている親戚のうち、12人がPAuSと低形成腎、10人が低形成腎のみ、3人がPAuSのみであった 。

21世紀

今日、比較的研究が進んでいないものの、PAuSは一般的な臨床疾患であり、治療のための臨床戦略が明確に定義されています。 いくつかの研究では，PAuSと8q11.1-13.1遺伝子座の間の遺伝的関連が確認されているが，その結果は広く再現されていない 。 この個別研究以外では、PauSの遺伝的理由に着目した研究、前述の遺伝的症候群との関連を示した研究はなく、系譜の研究もほとんどない。

臨床経過はよく説明されており、現代の耳鼻咽喉科や頭頸部外科では外科的切除を主とした治療戦略が確立されている。 現在では、遺伝的症候群を伴わないPAuSの患者は、合併症の報告がほとんどない安全な治療過程を経ており、一方、遺伝的症候群を持つ患者は同じ治療法を受け、PauSの切除は全体の臨床経過に影響を与えない。