Abstract

中国伝統医学（TCM）と西洋医学は、異なる哲学的基礎と推論方法に基づいて発展してきたが、科学データの増加により、共通点が明らかになり始めている。 新しい科学的証拠により、多くの古代中医学の理論の妥当性が確認され、その分子メカニズムが特定されている。 例えば、”腎は骨を司る “という考え方があります。 ここでは、この理論を支える分子機構と、慢性腎臓病（CKD）や糖尿病の合併症の治療におけるその意義について考察している。 カルシウム・リン酸代謝に不可欠な2つのシグナル伝達経路が、骨のホメオスタシスにおける腎臓の作用を媒介する。一つは腎臓での生理活性ビタミンDの産生を必要とし、もう一つは腎臓発現のクロトーと骨分泌の線維芽細胞増殖因子23に基づく内分泌軸が関与していることである。 どちらの経路が破綻しても、カルシウムとリン酸のバランスが崩れ、血管の石灰化が起こり、代謝性骨障害が加速される。 漢方薬は、CKDや糖尿病の治療に広く用いられている補助療法である。 今回の結果は、糖尿病性腎症および腎性骨異栄養症に対する漢方製剤である神農エキスの治療効果およびその基礎的なメカニズムを実証するものである。 東洋と西洋の概念を賢く組み合わせることで、慢性腎臓病や糖尿病の合併症を予防・治療するための新しいアイデアや治療法をひらめくことが期待されます。 中国伝統医学における「腎が骨を司る」理論

中国伝統医学（TCM）では、骨の成長と発達は腎の機能と相互に関連しているとされています。 この考え方は、黄帝内経に初めて登場します。 この本は紀元前100年以前に書かれたものですが、現在でも非常に関連性が高く、新しい治療法のアイデアを刺激する中医学の基本理論を確立したため、中医学の最も重要な柱とみなされています。 内典の第1章では、人間の生命の自然な営み（成長、発達、生殖、老化）と骨の状態の変化との間に本質的な関係があり、両者は腎精（じんせい）によってコントロールされていると指摘されています。 これが、”腎は精を蔵し、骨を司る “と言われる理論の原点です。 つまり、「腎は骨を司る」ということです。 広義には、腎臓はEssenceを貯蔵しています。 腎精は「前天の精」と「後天の精」で構成されています。 先天の精とは、出生前に両親から受け継いだ遺伝的要因や体質を指します。 後天の精とは、食物から摂取した栄養と、生後の身体の代謝機能によって生じた生理的な予備・余剰分を指します。 腎精は、成長、発育、生殖、老化、およびすべての機能を含む、人間の全生涯の基礎となる重要な物質であり、土台となるものです。 腎精は、腎気を生成し、腎陰と腎陽に変化します。 腎陽は成長を促し、腎陰は臓器や組織を潤し、滋養を与えます。 この2つは相互に制御し合い、依存し合っています。 この2つの微妙な相互作用により、身体は常に変化しながらも、瞬時にバランスの取れた状態を保つことができるのです。 腎精の欠乏や陰陽バランスの乱れは、慢性疾患の進行に影響を与え、老化を促進させる可能性があります。 一方、狭い意味では、腎精は骨格の発育に重要です。 腎精が豊富であれば、骨髄に栄養を与え、骨の構造を強化することができます。 この理論に基づき、何世代にもわたる中医学の医師たちは、さまざまな骨疾患や慢性疾患の治療のために腎精を補うことを重視し、老化のプロセスを遅らせるためにこの戦略を用いてきました。 この方法は、臨床の場で一貫して有効であることが証明されています。 例えば、腎臓を強化する薬草である桂枝茯苓丸は、骨芽細胞の分化と成熟を促進し、骨量と強度を改善することができる。 腎陽を補う薬草としては、例えば、仙桃（Curculigo orchioides）、陰陽霍（Herba Epimedii）、八味地天（Morinda officinalis）、労咳栄（Cistanche deserticola）、杜仲（Eucommia ulmoides）、布袋子（Psoralea corylifolia）などがあります。 黄耆（Astragalus membranaceus）、当帰（Cuscuta chinensis）、許泥（Dipsacus asper）、腎陰を補う薬草、例えば女真子（Fructus Ligustri Lucidi）は加齢や薬剤による骨粗しょう症に大きな予防効果があります。 Liaoらは、台湾で新たに骨折と診断された115,327人の患者を調査した。 これらの患者の5％が、骨折の治療に漢方薬を補助的に使用していた。 これらの患者は、非漢方薬使用者と比較して、骨折後6ヶ月間の回復が著しく早く、医療費も少なかった。 興味深いことに、心血管合併症、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、脳卒中の発生率も、漢方薬治療を受けた患者では有意に低かった。

2 「腎臓が骨を支配する」分子メカニズム。 ビタミンDとFGF23-Klotho

「腎は骨を支配する」は、漢方医学の臨床において、古くからある理論で、時の試練を乗り越えてきた。 しかし、この理論を現代科学の生化学的・分子生物学的メカニズムとの関連でどのように理解するかは、興味深い問題です。

ビタミンDによる子どものくる病や大人の骨軟化症の治療の成功は、骨のホメオスタシスにおいて腎臓が果たす重要な役割を実証しています。 ビタミンD3はUV-Bに反応して表皮で合成され、肝臓で25（OH）D3に変換された後、腎臓に運ばれて生物学的に活性なビタミンD、1，25（OH）2D3、別名カルシトリオールに変換される。 カルシトリオールと副甲状腺ホルモン（PTH）は、腸への取り込み、腎への再吸収、カルシウムとリン酸の骨格への放出という3つの経路を制御する負のフィードバックループを通じて、血漿カルシウム濃度を厳密に制御している。 カルシトリオールは、カルシウムとリン酸の血漿レベルを上昇させ、骨格の鉱化および骨密度の増加をもたらすことができる（総説あり）。 漢方医学では、腎気虚、すなわち腎機能の低下は、カルシトリオールレベルを病的に低下させ、骨粗鬆症や骨軟化症につながる。 したがって、慢性腎不全による骨疾患に対しては、ビタミンD3は腎臓で活性化されないため、あまり有効ではない。 2000年以降の発見により、新たな骨-腎臓内分泌軸が同定され、”腎臓が骨を支配する “という理論の根底にある分子メカニズムにさらなる洞察を与えることになった。 この骨-腎臓軸は、骨から分泌されるFGF23と腎臓から発現するKlothoに基づき、カルシウム-リン酸代謝とビタミンD調節に重要な役割を果たす。

線維芽細胞成長因子（FGF）は、細胞内、オートクライン/パラクライン、内分泌因子からなる多様なファミリーで、細胞の成長、変化、代謝を制御する。 FGF23は、内分泌性FGFsのFGF19サブファミリーのメンバーであり、主に骨芽細胞や骨細胞から分泌される 。 内分泌性FGFは、FGF受容体（FGFR）に安定に結合し、局所的にシグナル伝達を行うために補酵素を必要とします。 補酵素の発現プロファイルが内分泌型FGFのシグナル伝達の特異性を決定します。

FGF補酵素の1つが1997年に発見された「アンチエイジング」タンパク質、Klotho（クロトー）です。 Klothoは膜貫通タンパク質でFGF23の補因子であり、カルシウム-リン酸のホメオスタシスに重要である。 Klothoは、腎臓、脳の脈絡叢、副甲状腺に主に発現している。 腎臓の遠位尿細管に発現しているクロトーがFGF受容体1c（FGFR1c）に結合すると、FGFR1cはFGF23特異的受容体に変換される。 そのため、腎臓は骨から分泌されるFGF23の標的臓器となります。

FGF23とKlotho/FGFR1cの結合は、2つの大きな生理的効果をもたらします . まず、腎臓でのリン酸の再吸収が阻害され、リン酸の排泄が増加し、血清リン酸濃度が低下する。 第二に、FGF23は腎臓でのカルシトリオール産生をダウンレギュレートし、一方、カルシトリオールはFGF23の骨格発現をアップレギュレートする。 このように、PTHとビタミンDのよく知られた負のフィードバックループの他に、FGF23とビタミンDは、血清カルシウムの正確な制御を提供するもう一つの負のフィードバック機構を形成している。 簡単に言えば、FGF23は、25(OH)D3から1,25(OH)2D3（生物学的に活性なカルシトリオール）および24,25(OH)2D3（生物学的には不活性）への酵素的変換を調節することによって、ビタミンDのレベルを下げるのである。 FGF23-Klotho、ビタミンD、PTHはともに、カルシウム-リン酸の恒常性の維持に重要な役割を果たしている（図1）。 PTH：副甲状腺ホルモン、PTG：副甲状腺、Ca：カルシウム、P：リン酸

FGF23とKlothoは、発育促進や老化抑制にも重要である． KlothoノックアウトマウスとFGF23ノックアウトマウスは、高リン酸血症と広範囲の血管石灰化という類似したパターンを示す。 さらに、Klothoノックアウトマウスは成長の鈍化と早期の老化を示す。 加齢に伴う表現型としては、骨粗鬆症、肺気腫、性腺機能低下症、皮膚萎縮、早死などがある。 最近の研究では、ヒトにおいてもクロトーが同様の役割を担っていることが示唆され始めている。 例えば、有機成長ホルモン欠乏症の子供は、正常な子供に比べ血清クロトー濃度がかなり低い。 高齢者（71～80歳）2734人を対象とした大規模な研究では、血漿クロトー濃度と膝の強さに経時的な直接的な相関があることが示され、クロトーが骨格筋力の調節に関与している可能性が示唆されています。 腎虚の臨床症状である、疲労、成長発育の遅れ、腰や膝の痛みや脱力感、早期老化などは、クロトー欠乏の表現型と驚くほど似ているのです。 そこで、私たちは、クロトーが腎精の概念の少なくとも一端を担っていることを提唱しています。 この説によれば、腎精は腎気となり、分子レベルでは、クロトーがFGFR1cによって高親和性のFGF23受容体に変化し、FGF23と結合してカルシウム・リン酸代謝を調節する機能を果たすことに対応する。 つまり、「腎が骨を司る」というプロセスは、腎臓で発現したKlothoと骨由来のFGF23によって一部達成されているのです。 腎気」はさらに「腎陽」と「腎陰」を生成します。 1,25(OH)2D3は、成長と骨強度を促進するという腎陽の機能に似ており、生物学的に不活性な24,25(OH)2D3は、1,25(OH)2D3の生成を制限するという腎陰に似ています。 漢方医学では、簡略化して、カルシウム・リン酸の恒常性の複雑な調節を、腎精が調節する陰陽バランスの一部と考えています。

Klothoも可溶型として存在します。 可溶性クロトの主な供給源は腎臓であることが、説得力のある研究によって実証されています。 尿や血液中の可溶性クロトーのレベルは、ネズミの腎臓でのクロトーの発現と高い相関がある 。 クロトは副甲状腺でも産生されるが、慢性腎不全のヒトで副甲状腺を外科的に除去しても、可溶性クロトレベルに大きな影響は見られなかった . 可溶性Klothoは容易に検出され、そのレベルの低下は心血管疾患や腎疾患の初期段階において有意な相関を示すことから、これらの疾患の早期診断マーカーとして注目されている

3. 慢性腎臓病、糖尿病、代謝性骨障害とFGF23-クロトー

中医学の理論に基づくと、腎臓は骨を支配しているので、腎精不足の慢性疾患は骨障害につながる可能性が高いと推測されるのです。 実際、最近の科学的研究によって、この考えを裏付ける説得力のある証拠が得られています。 慢性腎臓病（CKD）と糖尿病は、腎臓のエッセンス不足と骨代謝異常の関係を示す2つの例です。 CKDは、糸球体濾過量（GFR）、タンパク尿、腎臓の病理学的異常のレベルによって特徴づけられる5段階の重症度で進行します。 ステージ5のCKDは末期腎不全（ESRD）とも呼ばれ、透析や腎臓移植が必要となります。 中医学的には、腎精不足がCKDの主な特徴です。

糖尿病は、現代の流行病となっています。 特に、2型糖尿病（T2DM）は、世界で3億7000万人が罹患しています。 中国は、糖尿病を認識した最初の文化の一つであった。 中医学の理論では、腎精の不足が糖尿病の主な原因であり、糖代謝を制御するのに十分な腎精を生成することができないためと定義しています。 この腎精の不足は、糖尿病性腎症でさらに顕著になります。 薬による血糖値のコントロールがうまくいっているにもかかわらず、米国の糖尿病患者の42％は腎臓病を発症しています。 糖尿病性腎症は、先進国におけるCKDの最も多い原因であり、ESRD症例の25～40％を占めています。

代謝性骨疾患はCKDや糖尿病によくみられます。 カルシウム・リン酸代謝異常、血管石灰化、腎性骨異栄養症など様々な形で現れる。

血管石灰化は、骨疾患の有病だが隠れた症状であり、実際には血管内、骨格外、異所性骨化の一形態である。 罹患率と死亡率の独立した危険因子として、血管石灰化は特にESRDとT2DMに多く、糖尿病の微小血管と大血管の合併症に寄与している 。 かつては、血管壁にカルシウムが沈着する受動的なプロセスと考えられていたが、1990年代以降の無数の研究により、血管石灰化は、動脈硬化を起こした動脈や弁における軟骨形成と同じように活発に制御された病態生理学的プロセスであることが明らかになった（総説あり）。

腎精欠乏の一部であるKlotho欠乏は、CKDや糖尿病に広く存在し、代謝性骨障害の発症に重要な役割を果たすと考えられています。 多くの研究で、CKD患者ではKlothoの発現と腎機能が同時に低下していることが示されている 。 可溶性KlothoレベルはGFRと正の相関があり、尿中アルブミンレベルと負の相関があることが判明している。 血清クロトー濃度の低下は、糖尿病患者でもしばしば観察され、特に腎機能が悪化した糖尿病性腎症の存在下で顕著である。

上述のように、腎臓におけるクロトー欠乏はFGF23を介するシグナル伝達の低下をもたらす。 そのため、腎臓と骨の間のクロストークが崩れる。 カルシウム・リン酸のホメオスタシスを制御する機構、特に高リン酸血症を予防する機構が破壊されるのである。 その結果、カルシウムとリン酸のバランスが崩れ、高リン酸血症や低カルシウム血症として現れる。 このアンバランスは、カルシウムとリン酸の血管内沈着と骨軟骨の分化を促し、血管の石灰化を促進し、糖尿病の微小血管および大血管の合併症を悪化させる。 一方、正常な骨塩化過程も阻害され、CKDのミネラルと骨の障害（CKD-MBD）の発症を促します（総説あり）。

KlothoとFGF23の重要性は、その制御異常がCKDや糖尿病性腎症において、ビタミンDやPTHの検出できる変化よりも早く、高リン血症と低カルシウム血症の発生よりもはるかに早期に変化するという可能性に一部あると考えられます。 クロトー欠乏症は、発現レベルの低下やFGF23結合能を低下させる遺伝子多型のために、FGF23抵抗性と代償的な血清FGF23の上昇を引き起こします。 このことは、カルシトリオールの減少とPTHの二次的な上昇を引き起こし、カルシウム-リン酸代謝をさらに悪化させる（図2）。 このように、クロトー欠乏は腎臓病進行の初期段階における重要なステップであり、糖尿病合併症の発症における重要な要因である 。 したがって、Klothoは早期診断マーカーであるだけでなく、CKDや糖尿病の有望な治療標的でもある。 実際、糖尿病や糖尿病性腎症の動物モデルでKlothoのアップレギュレーションを探索した最新の研究では、膵島細胞の保護や腎線維化の抑制に有望な結果が示されている。