3.3.13. 安全性評価（MoSの算出を含む）

3.3.13.1 MOSの算出

SCCP は全身への影響リスクは低いと考えています。 これは、血流に入る可能性のある過酸化水素は、急速に代謝されるという事実によって裏付けられています。 しかし、動物の反復投与試験で有害作用が観察されており、全身毒性に対するMoSを算出することができます。 口腔内への直接作用と飲み込んだ後の消化器系への刺激作用が懸念されます。

歯磨き粉および洗口液

反復投与毒性

過酸化水素の100日間ラット経口投与試験から、高用量で血漿カタラーゼ値が有意に減少することに基づいて20mg/kgbw/日の無毒性量が得られた

一日の推定曝露量（SCCP、2007）。

歯磨き粉：480mg/日

洗口液：3000mg/日

過酸化水素の濃度：0.5mg/日

Toothpaste: 480mg/day

Mouth rinses: 3000mg/day

歯磨剤：0.48mg/日、システム曝露量（0.48/60）0.008mg/kgbw/d

MOS = (20/0.008) 2500

マウスリンス：3.0mg/日、システム曝露量 (3.0/60) 0.05mg/kgbw/d

MOS = (20/0.) 2400 マウスリンス：3000mg/日、システム曝露量(1)1kg/bw(1/2)

Toothpaste: 0.48mg/day05） 400

結論

計算された反復投与毒性に対するMOSは、0.1%過酸化水素を無添加の状態で、または口腔衛生製品に使用された場合に放出された場合の使用に関して十分な保護を提供すると考えられる。

歯のホワイトニング製品

過酸化水素による歯のホワイトニング製品の安全性の計算は、全身曝露に基づくMOS計算、または歯のホワイトニング製品によるμg/cm2単位の曝露と有害作用を引き起こす曝露の比較によって実施される可能性がある。2 mg/kg bw/d（考察参照）

反復投与毒性

過酸化水素の20 mg/kgbw/日のNOAELは、より高い投与レベルでの有意な血漿カタラーゼ値の減少に基づく100日間のラット経口試験で得られた

MOS = (20/0.)

反復投与毒性（反復投与毒性）

反復投与毒性は、過酸化水素の1日あたりの暴露量を推定する。2) 100

結論

計算された反復投与毒性に対するMOSは、6%過酸化水素の使用に関して十分な保護を与えるために考えられている境界線上にあり、そのフリーフォームまたは歯のホワイトニング製品に使用されたときに放出されます。 を超える過酸化水素濃度の場合、theMOSは100以下となり、したがって、安全とはみなされません。

3.3.14. 考察

化学

過酸化水素および過酸化カルバミド、ならびに付録で述べた過酸化水素放出物質（過ホウ酸ナトリウム、過炭酸ナトリウム、過酸化物硫酸塩）中の不純物の可能性は不明である。 過酸化水素の急性毒性

ラットの経口および経皮LD50は600mg/kg bwより高い。 ウサギの経皮LD50は630mg/kg bwです。

16ヶ月の男の子(体重11.6kg)が約600mg/kg bwを摂取して死亡しました。

刺激性と腐食性

ウサギが10%過酸化水素に4時間暴露した時の皮膚刺激は軽かったです。 5%過酸化水素水溶液は眼に対してわずかな刺激性を示し、10%過酸化水素水溶液は強い刺激性を示しました。

過酸化水素15mg/kgbw（過酸化水素5.4mg/kgbw）を胃内投与すると、1時間後にラットの胃粘膜に潰瘍を生じたが、24時間後には病変は治癒しているようであった。 5 mg/kg bwof carbamide peroxide (1.8 mg/kg bw of hydrogen peroxide) では影響は観察されませんでした (Dahland Becher, 1995).

5 % 以上の過酸化水素を含む溶液は、目や皮膚刺激により EU で有害と表示されています。

皮膚感作性

過酸化水素は皮膚感作性を引き起こすとは考えられていません。

経皮/経皮吸収

生体膜は過酸化水素に対して非常に透過性が高いです。 このため、過酸化水素は吸収面を構成する細胞に容易に取り込まれると考えられるが、同時に効率的に代謝され、変化しない物質がどの程度血液循環に入り込むかは不明である。 また、赤血球は過酸化水素を分解する膨大な代謝能力を持っています。

反復投与毒性

過酸化水素を飲用させたマウスの90日試験では、投与に伴う摂餌量と摂水量の減少、および十二指腸粘膜過形成の観察から、100ppmがNOAELであると判定されました。 これは、雄と雌でそれぞれ26と37 mg/kg bw/dayに相当する。 また、100日間のラット試験において、過酸化水素のNOAELは20mg/kgbw/dayであり、これは高用量における血漿カタラーゼ値の有意な減少に基づくものでした。

変異原性/遺伝毒性

過酸化水素は、様々なin vitro試験系で変異原性および遺伝毒性であることが判明した。 観察された反応は、分解酵素（カタラーゼ）の存在、フェントン反応によるヒドロキシルラジカルの形成の程度、細胞の修復能力によって変化しました。

利用できる研究は、生体内条件下での過酸化水素の有意な遺伝毒性/変異原性を支持するものではありません。 過酸化水素と直接接触する組織での遺伝毒性および変異原性については、さらなる研究が必要である。 一方、過酸化水素は、他の種類の反応性化学物質によって引き起こされたDNA損傷の修復を阻害する可能性があることを示す証拠がいくつかあります。 その後、異なる系統のマウスを用いた試験で、十二指腸腫瘍の発生率と十二指腸粘膜のカタラーゼ活性の間に強い負の相関があることが示された。 ラットを用いたある研究では、1％の過酸化水素を飲料水として摂取した後、森林胃毛細血管腫の発生率が高いことが判明した。 人間には森林胃はないが、口腔と食道の上部2-3部には同等の扁平上皮組織がある。 従って、原理的には、ネズミの森林胃を標的とした発がん物質がヒトにも適用されることになります。 また、発がん物質の標的組織は実験動物とヒトとでは異なる場合があり、ネズミの森林胃発がん物質がヒトでは異なる組織を標的としている可能性があります。 過酸化水素は局所的な発がん作用を引き起こす可能性があることが、いくつかの腫瘍促進研究によって示されています。 そのメカニズムは不明であるが、遺伝毒性メカニズムを排除することはできない。 腫瘍促進に関しては、直接的な遺伝毒性、DNA修復の障害、慢性的な炎症など、いくつかのメカニズムが作用している可能性がある

生殖毒性 生殖毒性および発生毒性を完全に評価するための適切な動物実験がなかった。 249>

毒物動態

過酸化水素は好気性細胞における正常な代謝物であり、その毒物動態は次のとおりです。 過酸化水素は、スーパーオキサイドアニオンから自発的に、またはスーパーオキサイドジスムターゼ（SOD）の活性の結果として生成されます。 過酸化水素は、ほとんどの条件下で、生体内にサブミクロンモル濃度で存在する。 過酸化水素は無機基質とゆっくりと反応するため、生体内ではかなりの距離を拡散する。 過酸化水素の代謝酵素には、カタラーゼとグルタチオンペルオキシダーゼがあり、過酸化水素の濃度を制御しています。 カタラーゼはペルオキシソームで生成される大量のH2O2を処理する。 グルタチオンペルオキシダーゼ（GSHペルオキシダーゼ）は、細胞質およびミトコンドリア領域でH2O2を代謝する。 過酸化水素は表皮粘膜に多量に塗布され、その下層組織で酸素と水に急速に自然分解される。

遷移金属イオンの痕跡の存在下で、スーパーオキシドアニオンと過酸化水素は、いわゆる鉄触媒ハーバーワイス反応を起こし、OH-形成に至ります。 ヒドロキシルラジカルは反応性が高く、ヒドロキシルラジカルが生成された場所のごく近傍に存在すると、生体分子を含むあらゆる無機化学物質を酸化させる。 スーパーオキシドおよびH2O2は反応性が低く、形成された場所から拡散し、「予備の」遷移金属イオンと出会うたびにOHの発生につながる可能性があります。カタラーゼ血症は、特に東洋人に多く見られるまれな遺伝的欠陥（頻度0.2～0.4%）である。 過酸化水素の影響を受けやすいもう一つのグループは、G6PD欠損の人である。 世界中で約4億人がG6PD欠損者であると推定されている。 ヨーロッパでのG6PD欠損症の頻度は約0.1％です。 業界では、歯のホワイトニング製品を使用する際の唾液中の過酸化水素濃度は低く、外因性の過酸化水素は水と酸素に変換されるため、過酸化水素が体内で長く滞留してG6PD欠損赤血球に達し、酸化反応を引き起こすとは考えられないと主張しています。

特定の製品タイプに関する研究

歯磨き粉と洗口液

曝露

SCCP（2007）によると、1日に摂取する歯磨き粉の総量は480 mgである。 過酸化水素を0.1%とすると、歯磨き粉から1日に摂取する過酸化水素の量は0.008mg/kgbw/dとなる。 洗口液の摂取量は1日あたり3g。

粘膜刺激性

過酸化水素5.4mg/kgbwに相当する用量をラットに経口投与したところ、1時間後に胃粘膜の潰瘍が認められ、過酸化水素1.8mg/kgbwでは影響がなかった。 これは、0.1%の過酸化水素を含む歯磨き粉で予想される量の(1.8/0.008) 225倍である。 一方、0.1％の過酸化水素を含む洗口液で予想される量の36倍しかない。

臨床安全性データ

最大3%の過酸化水素を含む歯磨き粉のいくつかの臨床試験が実施されました。 すべての試験はメーカーにより実施されました。 試験期間は48時間から6カ月とさまざまであった。 合計165人を対象とした2つの試験だけが、6ヶ月の期間を有していた。 1.5%の過酸化水素を含む洗口液の2つの7日間の研究では、治療に関連する効果は報告されていません。 3%の過酸化水素を含む洗口液を1日3～5回使用したヒト試験では、粘膜刺激が2名で認められ、組織前傷害が発生しました。 過酸化水素への曝露後、既存の病変は悪化した。 歯磨き粉と洗口液の両方について、独立した長期的な研究が必要である。

歯のホワイトニング製品

曝露製品および使用される活性物質（過酸化水素）のレベルによって異なる可能性があり、曝露を評価することは困難である。

唾液中の過酸化水素を6%過酸化水素ストリップで測定した研究では、唾液の流れを0.3 ml/分と仮定すると、1日4枚で0.08 mg/kg bw/dの曝露量が算出されました。 平均値＋2SDを用いた場合、曝露量は0.17 mg/kg bw/dとなる。 249>

4種類の漂白方法（トレー式2種類、塗布式2種類）で採取した全唾液から、60分間の漂白期間中に放出される過酸化物の総量（mg）を測定しました。 過酸化水素の放出量． 1.39 + 0.62 mg, Vivastyle: 2.47 + 0.82 mg, CrestNight Effects: 0.23 + 0.13 mg、Colgate Simply White: 2.67 +0.88 mg。 体重1kgあたりの過酸化物量は、漂白システムにより、最大0.046mg/kgbwの過酸化水素が1回で暴露された（Colgate Simply White）。 喫煙は漂白製品からの過酸化水素の分解に影響を与えませんでした。

歯に接触した過酸化水素の濃度は漂白製品中の濃度に近いと考えられます。 過酸化水素10%と6.5%を含むストリップを塗布した5分後の歯肉の過酸化水素濃度は、約0.7%と0.6%であると報告されています。

歯の漂白後の唾液中の過酸化水素の最大濃度は、約5μg/cm2に相当する0.1%であると報告されています。 唾液の濃度は、200mgのストリップが6.5%の過酸化水素を含み、100mgのストリップが14%の過酸化水素を含み、類似しているようです。

ゲルストリップについては、ユーザーがストリップを飲み込むことがあり、約12mg/kgbwの過酸化水素にさらされると報告されています。

暴露試験から、過酸化水素の全身吸収は0.03 mg/kg bw/dから0.2 mg/kgbw/dの範囲であると推定されます。 粘膜刺激性

過酸化水素5.4mg/kgbw相当量をラットに投与し、1時間後に胃粘膜の潰瘍が認められましたが、過酸化水素1.8mg/kgbwでは影響は認められませんでした。 これは、6.0%の過酸化水素を含む歯磨き粉で予想される量のわずか（1.8/0.2）9倍である。 発がん性

Sencarマウスに開始剤DMBAを塗布した後、470μg/cm2相当の過酸化水素を週2回25週間塗布したところ、5%の腫瘍頻度が認められました。 歯の漂白後の唾液中の過酸化水素の最大濃度は約5μg/cm2と報告されているので、喫煙による発がん性多環炭化水素に曝されている歯のホワイトニング製品の使用者の1cm2当たりの量は、マウスに5％の腫瘍を与える量の約（470/5）94倍に過ぎない。

臨床安全性データ

化粧品業界とその組織は、合計約4000人の被験者からなる100以上の公表および未公表の臨床研究が利用可能であると指摘している。 ただし、この長期研究の15人のうち9人しか臨床検査に同意していないことに留意する必要がある。 6つの研究は、すべて100人未満で、6ヶ月までの追跡調査であった。 大半の研究は1.5カ月未満で、150人未満を対象にしているようである。 思春期（12〜18歳）を対象とした28日間の研究は1件のみ報告されている。 症例参照研究が、参照群で1000分の1の割合で発生する有害事象のリスクの2倍を検出するためには、その研究群は少なくとも1000人でなければならない。 また、ほとんどの研究がバイアスリスクが高いと判断され、メーカーがスポンサーとなり実施されたものであった。

歯科医師を対象とした大規模調査では、8,143人の歯科医師のうち91%が重要な歯の漂白を使用したことがあると回答している。 回答者によって報告された副作用は以下の通りである。 62.2%が歯の知覚過敏、45.9%が軟組織の刺激、2.1%が全身への影響、18.8%が副作用なしと報告している。 歯の漂白に関するさまざまな研究データから、患者の最大65%が歯の感受性の増加を報告したことが明らかになった。 歯の知覚過敏は，通常，ブリーチング治療終了後4日間まで持続するが，39日間まで持続することが報告されている． また，過酸化水素やカルバミドを用いたオーダーメイドトレーによる漂白の臨床試験では，25～40％の患者が治療中に歯肉の刺激を訴えた。 この製品は1週間使用するように設計されており、現在の状況は12回の使いすぎに相当する。 40人の被験者を2つのグループに分け、6%過酸化水素ストリップと9.5%過酸化水素ストリップのどちらかに割り付けた。 被験者は1日2回30分、3ヶ月間、上顎の歯に製品を使用した。 6%の過酸化水素ストリップでは、6%の被験者が口腔軟組織の副作用を、44%が歯の知覚過敏を訴えた。 9.5％の過酸化水素ストリップでは、6％の被験者が口腔軟部組織の副作用を、59％が歯の知覚過敏を訴えた。 9.5%の過酸化水素ストリップでは、1つの重篤な歯の過敏症の副作用が報告されました。

特別調査

エナメル質と象牙質表面の形態と化学的性質。 走査型電子顕微鏡（SEM）を用いて、漂白後のエナメル質と象牙質の表面形状を定性的に分析し、さらに表面粗さの測定にプロフィロメトリーを用いている。 これらのin vitro研究の大半は、過酸化水素および過酸化カルバミド含有製品がエナメル質および象牙質の表面形態に重大な悪影響を及ぼさないことを示し、影響を示す対照的な研究は、一般的に、使用したin vitro手法に何らかの限界があることを示しています。 しかし、ホワイトニング剤に関連したエナメル質への重篤な副作用の臨床例が2例報告されており、そのいずれも「市販」製品の使用によるものであることに留意する必要がある。 表面微小硬度（SMH）測定は、エナメル質および象牙質に対する過酸化物および漂白剤の効果を評価するために頻繁に使用される技術であった。 過酸化物を含む歯のホワイトニング製品がエナメル質の微小硬度、エナメル質の耐摩耗性、象牙質の微小硬度、象牙質の粗面化、修復物の微小硬度に対して有害な影響を及ぼす、あるいは及ぼさないことを詳細に示すin vitroの報告が文献に多数発表されています。 結果は、使用した方法と試験した材料または製品に依存する。 無機成分を含む人工唾液や再石灰化を促進するためのフッ化物を使用した場合、その効果が観察されることが多い。 また、牛のエナメル質はヒトのエナメル質と比較して、病変の進行速度が3倍速いことが分かっています。 より多くのrecentlystudiesの大半は、過酸化水素とカルバミドperoxidecontaining製品は、ヒトのエナメル質と象牙SMH.

表面下エナメル質と象牙に大きな悪影響を及ぼすことはないことを示しています。 過酸化水素はエナメル質を通過してエナメル質-象牙質接合部に向かって拡散するため、一部の研究では、表面下のエナメル質と象牙質に対する漂白剤の効果を調査しています。 これは通常、歯全体または断片を漂白し、試料を切断・研磨して内部の表面下エナメル質と象牙質の領域を明らかにし、その後、微小硬度を測定することで達成されます。 エナメル質、象牙質、エナメル質-象牙質接合部に対する漂白の影響を調査するための代替的アプローチは、共焦点レーザースキャン顕微鏡を使用することで、それらの内部構造を調査することが可能です。 関連するin vitro研究の大半は、過酸化水素および過酸化カルバミド含有製品は、表面下のエナメル質および象牙質の微小硬度または超微細構造に重大な悪影響を及ぼさないことを示している。しかし、エナメル質の機械的特性に対する漂白剤の効果は、広範囲に研究されていないことに留意する必要がある。 しかし、エナメル質の機械的特性に対する漂白剤の影響については、広範に研究されていないことに留意する必要があります。 いくつかの研究では、過酸化水素または過酸化カルバミドによるヒトのエナメル質および象牙質の前漂白は、クエン酸による侵食チャレンジまたは歯磨き粉によるエナメル質および象牙質の損失に対して後続の有害な影響を及ぼさないことが報告されている。 ポーセレンやその他のセラミック修復物、および歯科用金は、一般に漂白処置の影響を受けないと思われます。 しかし、治療条件によっては、わずかなエッチングや軟化が見られるだけである。 ストリップブリーチングジェルの研究では，グラスイオノマーはほとんど影響を受けなかった． リン酸亜鉛セメントは、過酸化物漂白用ゲルにより完全に溶解することが確認されています。 歯科用アマルガムは、漂白ジェルとの酸化反応の徴候を示し、アマルガム表面にわずかな局所的な斑点や色の変化が観察された。過大な使用条件下でのin vitro研究では、アマルガムから非常に少量の水銀が放出されることが実証されているが、これはWHOのガイドラインにおける水銀暴露の限界のかなり下のレベルである

Uptake of Bleaches and Transport toDental Pulp.Hydrogen Peroxide is easily transported throughtootheamel intodentin and pulp. 過酸化水素は歯髄から象牙質、歯髄に容易に移行するが、歯の漂白に伴う歯髄障害の発生は少ないとされている。 また，14％過酸化水素ゲルの過酸化物濃度は，有意な酵素阻害を引き起こすのに必要なレベルよりはるかに低いことが指摘されている． Vitaltooth bleachingは，thepulp-dentin junctionに隣接する歯髄の表層に軽度の炎症を引き起こすという組織学的証拠を示す．

漂白剤は、特にセメント-エナメル接合部や熱応力の後に、歯修復物からの漏出を介して歯髄に入る可能性もあります（Crim, 1992）。

歯髄のカタラーゼ活性は非常に低く、過酸化グルタチオン活性はほとんどありません(Bowles andBurns, 1992)。 ラット歯牙の象牙質に3%過酸化水素溶液を塗布すると、気腫と毛細血管のうっ滞が起こり、その下の歯髄の血液循環が遅くなった。 過酸化水素を歯髄に直接塗布すると、毛細血管網に永久的な損傷を与えた (Gaengler, 1976)。 しかし、この研究は、過酸化水素が口腔衛生製品でヒトに使用されるときには存在しないと予想される極端な状態を説明している。

要約

EU規制では、口腔衛生製品の過酸化水素含有量は0.1％を超えてはならないとしている。 歯磨き粉と洗口液の場合、曝露時間は短く、リスク評価はMOSに基づいて行われている。 歯のホワイトニング製品は、ジェル入りトレー、ジェルストリップ、ペースト状ジェルなど、さまざまな形態で販売されています。 また、過酸化水素や過酸化水素カルバミドを含む製品が主流ですが、過炭酸ナトリウム、過ホウ酸ナトリウム、過酸化物硫酸カリウムなど他の化学物質が使用されている場合もあります。 後者の化学物質については付録で簡単に説明し、過酸化水素と同様に、放出される過酸化水素または活性酸素生成物に基づき規制されるべきである。 過ホウ酸ナトリウムは、生殖毒性分類2（R61）の基準を満たす。 また、現在、過ホウ酸ナトリウムをこのように分類すべきとの提案がある(https://ecb.jrc.it/classification-labelling/search-classlab/ (Search Working Database))

歯のホワイトニング製品の場合、曝露時間が考慮されることになる。

歯のホワイトニング製品の安全性は、MOSの計算と考えられる急性および長期の影響の検討の両方に基づいている。

歯のホワイトニング製品のすべての試験は短期であり、試験の大部分はバイアスのリスクが高いと判断され、それらのメーカーが主催または実施したものである。 また、in vitro試験が大半で、歯のホワイトニング製品の複数回使用を含むin vivo試験は存在しない。 したがって、確実なリスク評価を行うためには、歯のホワイトニング製品の使用に関連する口腔内の可能性のある悪影響を評価するために、長期的かつ独立したclinicalデータと長期疫学研究が必要である。 この研究は、多様な集団を代表する参加者を含み、SCCP文書「A guidance document on epidemiological and clinical studies on tooth whitening products」（SCCP/0974/06）に記載されているように実施する必要がある。