Abstract
Methicillin resistant Staphylococcus aureus（MRSA）は急性副鼻腔炎の原因としてますます記載されてきている． 今回われわれは，急速な頭蓋内進展，限界的なバンコマイシン感受性（MIC＝2 mg/L），頭蓋内膿瘍の排出遅延，およびその後のリファンピン耐性の発現を合併した急性MRSA副鼻腔炎患者を報告する。 重症急性細菌性副鼻腔炎の頭蓋内進展のリスクが比較的高く，侵襲性MRSA感染症による死亡率が高いことから，このような状況では頭蓋内膿瘍の早期外科的ドレナージが望ましいと考えられる． 現在使用可能なMRSAの治療法、特にバンコマイシン最小発育阻止濃度（MIC）が2 mg/L以上の治療法では頭蓋内への浸透性が限られていることから、これは重要であると考えている
1. はじめに
当院の患者（12歳，男性）は，急性MRSA副鼻腔炎を発症し，急速に頭蓋内進展をきたした。 本症例はバンコマイシン感受性の限界値（mg/L），頭蓋内膿瘍のドレナージの遅れ，リファンピン耐性の発現により複雑な病態となった。 本症例は，頭蓋内進展に至る急性副鼻腔炎の潜在的原因としての市中感染型MRSA，頭蓋内膿瘍の抗生物質管理の課題，頭蓋内膿瘍のドレナージ遅延の危険性を示している。 症例提示
断続的片頭痛を有する以前健康だった12歳男性が，精神状態の変化と顔面腫脹を急性発症し入院した． 患者は入院の2日前から頭痛，胃のむかつき，疲労感の増加，触法発熱の症状があった． 入院当日は，顔面左側の腫脹，左眼からの黄色い分泌物，額からの隆起を認め，反応は軽微であった． 入院当日、左顔面の腫脹、左眼からの黄色い分泌物、額の隆起を認め、外部の医療施設で非造影頭部CTスキャンを行ったところ、両側眼窩蜂巣炎、副鼻腔炎、静脈洞血栓の可能性があり、小児病院へ転院となった。
入院時、全血球数（CBC）は、白血球数8400個/μL、手動鑑別ではバンド8%、メタミエル球3%、好中球74%、リンパ球9%、ヘモグロビン（gm/dL）/ヘマトクリット（%）8.2/24.3、血小板数/μLであることが判明した。 また、凝固系ではプロトロンビン時間（PT）が19秒、活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）が42.3秒と延長し、Dダイマーが11.11mg/Lと上昇し、播種性血管内凝固症候群を示唆する所見が認められました。 脳MRIでは、上矢状静脈洞の背側に沿って、前後8.6cm×横3.1cm×頭尾1.0cmの上正中線硬膜外液貯留が認められた（図1（a）、（b））。 液溜りは壁が薄く、両側ともびまん性の平滑硬膜の増強が認められる。 さらに、不透明化した前頭洞の後上方に頭蓋内空気の微小な集束が存在した。 両側眼窩蜂巣炎を伴う汎発性副鼻腔炎も報告された． 頭部のMRA/MRVでは，隣接する硬膜外膿瘍による前矢状静脈洞の軽度の狭窄を認めたが，洞の閉塞や血栓の所見はなかった． 精神状態が著しく低下していたため，挿管と鎮静を行った． 体温39.0℃，顔面腫脹，眼瞼隆起，両鼻からの黄色い分泌物，額正中下部にポット腫に類似した軽度隆起性軟部腫瘤を認めた． セフォタキシム、バンコマイシン、メトロニダゾールの抗生物質が開始された。
(a)
(b)
(b)
脳神経外科に頭蓋内膿瘍の外科的ドレナージを依頼したが、採取物が硬膜外であり塊状効果に寄与しないとして手術的介入は断られた。 脳外科医は、患者の病歴、症状、画像診断から、頭蓋内、眼窩内、皮下に急速に進展した急性細菌性副鼻腔炎であることを強く示唆したにもかかわらず、この貯留物が膿瘍であるかどうか疑問視していた。
初回の末梢血培養は培養14時間後に陽性となり、MRSAと同定された。 頭蓋内膿瘍へのバンコマイシンの浸透が困難であることから、MRSAのMICが感受性の上限である2mg/Lであることに重大な懸念が示された。 硬膜外MRSA膿瘍は当初ドレナージされなかったため、リファンピンが追加されました。 バンコマイシンの目標トラフレベル17μg/mLを達成するのに4日間を要した。
患者は発熱し、臨床的に不安定で、入院の最初の3日間は挿管されたままであった。 入院3日目のMRI再検査では，放射線科医は上正中線の硬膜外膿瘍が軽度増大したと解釈したが，脳神経外科のコンサルタントにより外科的介入は再び延期された。 抗生剤の投与によっても臨床状態は改善せず，入院6日目の頭部MRIでは，左前頭骨の外盤に沿って新たな膿瘍を伴う硬膜外血腫の増大と左前頭葉前部に沿った小さな硬膜下液貯留が認められた． 開頭手術と膿瘍ドレナージが行われ、膿性の液体が回収され、そのすべての培養からMRSAが検出され、頭蓋内膿瘍にこの菌が残存していることが示された。 入院10日目に耳鼻咽喉科医が両上顎前方吻合術，両篩骨切除術，両前頭洞ドレナージ術，左眼窩骨膜下膿瘍ドレナージ術を施行し，両前頭洞ドレナージ術後，左眼窩骨膜下膿瘍が発見された． 前頭洞から回収されたMRSAはリファンピンに対して新たな耐性を示したため，投与を中止した． 入院13日目に右側胸腔穿刺を行い、膿胸をドレナージしたところ、MRSAが増殖した。 4週間の入院の後，患者は抗生物質を投与されて自宅へ退院し，その後，完全に回復した． 本症例では免疫系の評価は行わなかったが、グロブリン分画が3gm/dLと正常であり、抗体産生の大きな欠損は考えにくい。 議論
北米では過去10年間、市中感染型MRSAが皮膚・軟部組織感染の主要原因であった。 黄色ブドウ球菌は慢性副鼻腔炎の原因菌として長い間認識されてきたが，急性上顎洞炎および蝶形骨洞炎の原因菌としてのMRSAはごく最近認識されるようになった。 今回，免疫力のない小児が急性MRSA副鼻腔炎を発症し，急速に頭蓋内進展をきたしたとの報告は初めてである． 副鼻腔炎の診断で入院した患者の頭蓋内進展のリスクは3.7～11％と報告されていることから，今後，このシナリオがより頻繁に発生することが予想される． 急性副鼻腔炎の頭蓋内合併症は5～10％、侵襲性MRSA感染症は17～32％と高い罹患率・死亡率を示すため、MRSA急性副鼻腔炎から頭蓋内感染を引き起こす可能性を認識することが重要である。 また，頭蓋内進展を伴う急性副鼻腔炎に対する抗菌薬投与は，MRSAに対する初期治療である可能性が低く，頭蓋内進展を伴うMRSA副鼻腔炎の死亡リスクはさらに高くなる可能性がある． このシナリオは、微生物学的診断の重要性を強調し、適切な抗生物質管理を遅らせる危険性があります。 眼窩感染症におけるMRSA骨膜下膿瘍は、発生率が増加していることが指摘されており、他の細菌の場合よりも侵攻性の疾患経過を伴うため、外科的介入の閾値を非常に低くした経験的抗生物質適用が推奨されています。 バンコマイシンのCNSへの浸透率が血清濃度の7～14％と限られていることから、頭蓋内進展を伴うMRSA副鼻腔炎に対しても、同様の外科的治療を適時に行うことが推奨されるのは妥当なことです。 さらに、膿瘍へのバンコマイシンの浸透が限られていることも、抗菌効果を低下させる要因となっている。 これらの課題は、バンコマイシンの限界MICが2mg/LであるMRSAを前にして特に困難であり、様々な臨床環境において抗生物質の失敗と頻繁に関連している . この患者の場合、6日間のバンコマイシン療法では、殺菌や膿瘍の拡大を防ぐことはできず、適時の外科的デブライドメントが重要であることが強調された。 Gallagherらは、副鼻腔炎の化膿性頭蓋内合併症の最適な治療は、副鼻腔のデブリードメントと頭蓋内病巣の脳外科的ドレナージおよび抗生剤の静脈内投与との併用であると結論付けている.
手術介入の遅れは、耐性（VISA）や異種耐性（hVISA）を引き起こすバンコマイシンMIC値の上昇にも関連していた.また、副鼻腔のデブリードメントと、副鼻腔のドレナージの併用は、頭蓋内に生じた化膿性頭蓋内病変の治療にも有効である. この患者の場合、バンコマイシンのMIC値は上昇しなかったが、バンコマイシンとリファンピンを投与中にMRSAがリファンピン耐性を獲得した。 これは、外科的デブライドメントの遅れとこのMRSAのバンコマイシンMICが限界に達しているため、膿性の体液コレクションでバンコマイシンの抗菌活性が不十分であったためと思われます。