Dear Editor

Khandawala and colleagues in their analysis of vital statistics of US live births, search of association of paternal age with perinatal outcomes, ‘advanced paternal age is associated with negative effects on both mothers and offspring’ 結論として、「父親年齢の上昇は、母親と子孫両方に悪影響を及ぼす」という結論に至りました。1リンク先の論説でHilary Brownは、著者らが採用したいくつかの方法論の選択に言及し、「両性の妊娠前のヘルスケア」を強調しました2

聖書によれば、息子イサクが生まれたとき、アブラハムは100歳、サラは90歳でした3。 旧約聖書では、健康で多産な長寿であったことに加え、この物語は「変数の共線性」の最も良い例の一つを与えている。 旧約時代の健康長寿、出産長寿に加え、この物語は「変数の共線性」の最も良い例を示している。当時も今も、多かれ少なかれ、母親の年齢は父親の年齢の上昇と平行している。 Khandawalaらの分析では、母体年齢の層別ブロックによる分析によってこの影響を否定し、父体年齢の上昇が子孫に及ぼす真のマイナス効果を抽出しようとする価値ある試みを行った1

著者らは、父親の年齢上昇のみに起因する真の寄与を解明するために、さらに2つのアプローチを検討することができた。 1. 1. 周産期の主要なアウトカムにおいて、うまく示された全体的な関連性だけでなく、相関の機会を探すこと。 言うまでもなく、相関は観察された関連よりも因果関係に近いことが多い。 母集団分析では難しいが、非常に大きなサンプルと測定可能なアウトカムが機会を提供する可能性がある。 2. 2. 母親の受胎時年齢による残余の寄与をさらに除去する。 これは、「共線対の変数」（母親と父親の年齢がともに上昇傾向にある場合）を除去することによって達成され、サブ分析で「生体同等性」または「生体相違性」の効果を確認することを試みる。 4

著者らは、父親の寄与によるリスク上昇は「用量依存的」（年齢依存的）であり、J字型の関連を示すと論じた。 しかし、55歳以上の父親111130人（0.3％）に対して、母親年齢が29歳以下の子供41164人（41.9％）をサブ解析する機会もある1。この「若い母親」において、父親の年齢が上がると、相対的に良い結果が得られるという用量依存性の関連があるのだろうか？ 5 親の年齢が異なるカップルの妊娠前のヘルスケアや不妊治療において、この追加情報は非常に価値があると思われる。

受胎から安全な出産までの健康な妊娠の可能性は、おそらく「妊娠の結果」の最も良い指標となるものである。 これは彼らの論文では取り上げられず、著者らはデータ源が主に出生証明書に基づくものであることから、これを制限事項として強調している。 今後、集団ベースのプロスペクティブなデータセットから、妊娠初期・中期の胎児死亡、近親死産、出生児の発達転帰を考慮した分析を行えば、父親年齢の上昇による周産期の負の転帰の因果関係が明らかになる可能性がある。

1.Khandawala YS、Baker VL、Shaw GM、Stevenson DK、Lu Y、Eisenberg ML.S.A.、Stevenson DK、Lu Y、Eisenberg ML. 米国における2007年から2016年までの父親年齢と周産期アウトカムの関連性：人口ベースコホート研究。 BMJ 2018;363:k4372
2.ブラウンHK. プレコンセプションケアにおける父親要因：父親年齢の場合.BMJ 2018;363:k4466.
3.Old Testament、聖書. 創世記17章17節と21章1～7節。 https://bibleview.org/en/bible/genesis/isaac-birth/ (accessed on 3rd Nov 2018).
4.Vatcheva KP, Lee M, McCormick JB, Rahbar MH. 疫学研究で実施された回帰分析における多重共線性(Multicollinearity)。 Epidemiology (Sunnyvale) 2016 April;6(2):227.
5.Nybo Anderson AM, Urhoj SK. 父親の高年齢化は子孫の健康リスクか？ Fertil Steril 2017;107:312-8.