Abstract

炎症性腸疾患の治療に関するガイドラインはほとんど発表されていない。 医師はエビデンスに基づくデータ，専門家の意見，個人の経験などに基づいて治療法を選択している。 本稿では，潰瘍性直腸炎と左側大腸炎の導入と維持，5-アミノサリチル酸（5-ASA）化合物とコルチコステロイドに抵抗性の疾患の管理に関する治療ガイドラインを示す。ガイドラインは，エビデンスに基づくデータと，足りない場合は専門家の意見や著者の経験から導かれたものである。 文献の包括的なレビューは、添付の論文「左側潰瘍性大腸炎および潰瘍性直腸炎の内科的管理」に示されている。 Critical Evaluation of Therapeutic Trials “を参照されたい。 直腸に投与される5-ASAとコルチコステロイドの坐薬は、ほとんどの潰瘍性直腸炎患者にとって有効な治療法である。 左側潰瘍性大腸炎患者には、大腸の脾弯曲部まで到達するコルチコステロイドと5-ASAの浣腸が推奨される。 5-ASA直腸投与と5-ASA経口投与の併用は、左側大腸炎の治療効果を高め、疾患の近位伸展を防ぐ可能性がある。 5-ASAと副腎皮質ステロイドに抵抗性の患者には、免疫調節剤または生物学的反応調節剤による治療が必要である。

北米における潰瘍性大腸炎（UC）の発症率は10万人年あたり2.2～14.3人であり、1 UCは青年期後半から成人期前半に最も多く診断されるが、どの年齢でも発症することがある。 左側UC（L-UC）は、脾弯曲から遠位の結腸に限局した疾患のサブセットで、直腸に限局した疾患の潰瘍性直腸炎（UP）と直腸S状結腸に限局した炎症の潰瘍性直腸S状結腸炎に区別されます。

成人の新規診断例のほとんどが、結腸遠位または左側のみの疾患を示します1,2。 炎症性腸疾患の原因は依然として不明ですが、遺伝的素因を持つ宿主における環境因子、腸内細菌叢、免疫調節異常の相互作用を指摘する証拠が増えています。 L-UCと大腸炎は同じような病因で発症すると考えられ、興味深いことに、ある地域ではUPの有病率が増加しているようです3

すべての炎症性腸疾患と同様に、L-UCの経過は様々です。 他の炎症性腸疾患と同様に、L-UCの経過は様々であり、その発症は緩やかな場合もあれば突然の場合もあり、ほとんどの患者は症状の寛解と再発を経験しています。 UCの大腸がんリスクは、大腸病変の程度と罹病期間に比例する。 直腸に限局した病変ではリスクは上昇しないが、より広範囲にわたる病変では20年で8%、30年で18%に達する。4

L-UCの認識は臨床的に重要であり、一般的に遠位病変は直腸投与による治療に適しており、経口薬よりも効果的かつ迅速に作用する。 さらに、UCの早期かつ積極的な治療により、近位への進展5を予防または遅延させることができることを示唆するデータも出てきている。 特定の治療法の使用を支持または拒否するデータの質は、添付論文「左側潰瘍性大腸炎および潰瘍性直腸炎の内科的管理」に詳述されています。 5665>

Clinical Guidelines for the Treatment of UP and L-UC

L-UC および UP の管理に関する臨床ガイドライン案は、添付の治療に関する重要な評価で示された証拠に基づくデータの編集を反映したものである。 データが不十分な場合、ガイドラインはコンセンサスオピニオンを反映している。

1. Treatment of active UP.

2. Treatment of active L-UC.

3. Maintenance of remission of UP.

4. Maintenance of remission of L-UC.The Guidelines focused on following.

   1. Treatment of active UP.L-UC.The Guidelines of the active L-UC.Therapeutic in the active UP….

   2. 難治性UPおよびL-UCの治療

   活動性UPの治療

   • 高い有効性と低い副作用率の観点から、5-ASA座薬はUPに対する第一選択の治療法です（図1）。

   • 座薬やフォームによる副腎皮質ホルモンの直腸投与は、5-ASAに不耐性または反応性のない患者の有効な代替療法である。

   図1.

   UPによる反応または寛解導入および維持管理アルゴリズム

   図1.

   UPの導入と奏効または寛解の維持管理アルゴリズム

   直腸投与療法は活性UPの好ましい治療法で、ステロイドと5-ASAの両方は様々な形態がある。 坐薬は直腸上部（肛門縁から約15～20cm上）まで、浣腸は脾弯曲から遠位横行結腸まで届く。 液体浣腸は左結腸への到達性が良いが、患者にとっては投与が困難な場合が多い(Fig. 2)。 Marshall JK, Irvine EJ.より許可を得て引用。 直腸型5-アミノサリチル酸をその場に置く：遠位型潰瘍性大腸炎における役割。 Am J Gastroenterol. 2000;95:1628-1636.

   Figure 2.

   直腸投与製剤の近位分布. Marshall JK, Irvine EJ.より許可を得て引用。 直腸型5-アミノサリチル酸をその場に置く：遠位型潰瘍性大腸炎における役割。 Am J Gastroenterol. 2000;95:1628-1636.

   米国では、現在入手可能な5-ASA坐剤は、1000mg坐剤に配合されたメサラミンだけである。 1日1gのメサラミン坐剤を1ヶ月間使用することで、ほとんどの患者でUPを効果的にコントロールすることができる。 1ヵ月後にメサラミン坐剤の連日投与に反応した患者は、1日おきに減らすことができる。 著者らの経験では、UP患者のごく一部は、疾患の再発なしに治療を中止することができる。 ほとんどの患者は、寛解を維持するために定期的な治療を必要とする（維持ガイドライン参照）。

   5-ASA療法に不耐性または無反応の患者には、コルチコステロイド座剤またはフォーム剤が有効であろう。 現在、米国では、代謝の速いコルチコステロイドの直腸投与は行われていない。 従来の直腸投与型コルチコステロイドを定期的に使用している患者は、ステロイド関連の副作用を発症する可能性がある。 5665>

   活動性L-UCの治療

   • 5-ASAの直腸投与は活動性L-UCに有効である（Fig.4）。 5665>

   • 5-ASAsに不耐性あるいは無反応の患者には、副腎皮質ホルモンの直接投与が有効な選択肢となる。

   • 5-ASAの直腸投与またはステロイドの直腸投与に十分な効果がない患者には、5-ASAとステロイドの直腸投与の両方、または経口と直腸投与の5-ASAの組み合わせによる治療が有用であろう。

   • 経口コルチコステロイドは、直腸投与5ASAsおよび/またはコルチコステロイド、あるいは経口5ASAsに反応しない患者にのみ使用する。

   図 3.

   L-UC: Induction of Response or Remission Management algorithm.

   図3.

   L-UC：Iduction of Response or Remission Management algorithm.

   L-UC の初期治療としては5-ASAの直腸投与が挙げられる． 新しい代謝の速いステロイドは、従来の直腸投与型ステロイドよりも副作用が少なく、有効であると思われるが、米国ではまだ市販されていない。 メサラミン浣腸は毎晩行われ、症状の改善には2～4週間かかることがあります。 2週間後に反応がない場合は、ヒドロコルチゾン浣腸で代用する必要がある。 5-ASAsの経口投与と直腸投与の併用は、どちらか一方の単独投与よりも効果的であると考えられる。 5-ASAの経口投与と直腸投与の併用が大腸炎の近位進展を防ぐかどうかは不明であるが、1つの研究がこの効果を示唆している5。最終的に、5-ASAの直腸投与またはコルチコステロイドと経口5-ASA療法が有効でない場合、コルチコステロイドの経口が必要である。 ほとんどの患者は、1日40mgのプレドニゾン（またはその相当量）の経口投与にすぐに反応する。 通常、プレドニゾン40mg/日を臨床効果が得られるまで1～2週間投与し、その後5～10mg/週で漸減させる。 漸減の速度は、疾患の重症度と初期反応の発現の速さに依存する。 5-ASAの経口および直腸投与は、プレドニゾンを中止した後もUCの寛解を維持する目的で、コルチコステロイドの投与期間中も継続する必要がある。 急性 UC における抗生物質の使用を支持するデータはない；しかし、一部の患者では時折有効である。

   UPの寛解維持

   • 5-ASA製剤の直腸投与はUPの寛解維持に望ましい薬剤である（図1）

   5-ASA直腸投与に初期反応した患者は通常維持療法が必要である。 UPからUCに移行する割合は、30～50％といわれている。3,6 筆者らの経験では、メサラミン坐剤を1ヶ月間毎日投与して効果が得られた患者は、隔日投与に漸減して効果を維持できる。 治療を完全に中止できる患者はごく一部で、UP患者の47％～86％が1年以内に再発します。7 UPまたはL-UCの寛解維持に対する直腸投与コルチコステロイドの有効性を評価する研究は発表されていません。 5665>

   L-UCの寛解維持

   • 5-ASA製剤の直腸投与は、ほとんどのL-UC患者の寛解維持に有効である（Fig.3）。 4）。

   • 経口と直腸投与の併用療法で寛解が得られた患者は、寛解維持のために併用療法を継続すべきである。

   • 左側UCの寛解維持には直腸投与の5-ASAに代わり経口5-ASA療法が有効である。

   • アザチオプリン（AZA）や6-メルカプトプリン（6-MP）などの免疫調節薬やインフリキシマブは、副腎皮質ホルモン依存症の患者の寛解維持に必要な場合がある。

   図 4.

   L-UC: Response or Remission Management algorithmの維持。

   図4.

   L-UC: Response of Maintenance or Remission Management algorithm.

   メサラミン注腸単独療法に反応するL-UC患者は夜間から週1回の投与で寛解を維持できる可能性がある． 寛解を得るために直腸投与と経口5-ASA療法が必要な場合は、併用による維持が必要な場合がある。 8 5-ASA 療法に抵抗性でステロイド依存性の L-UC 患者には、免疫調節剤（AZA/6-MP）および／またはインフリキシマブを用いた治療が必要である。 UC に対する 6MP/AZA の有効性を裏付けるデザイン性の高い臨床試験は発表されていませんが、これらの薬剤は、コルチコステロイド依存性 UC の治療における標準治療として受け入れられています。

   5-ASAおよびコルチコステロイドに抵抗性のUPまたはL-UCの治療

   • インフリキシマブはステロイド依存性または5-ASA抵抗性のL-UC患者に対して有効な治療法である（図5）。

   • シクロスポリンは難治性L-UCの急性期治療に有効な選択肢であるが、薬物毒性により長期使用には限界があり、患者は他の薬剤、すなわち…に移行する必要がある。 5665>

   • 最終的には、医学的難治性の患者は、回腸末端切除術を伴う直腸切除術、または修復的回腸パウチ肛門吻合術が必要となる。

     5-ASAおよびコルチコステロイド管理アルゴリズムに不応のUPまたはL-UC.

     図5.UPまたはL-UCは5-ASAおよびコルチコステロイド管理アルゴリズムに不応です。

     直腸投与の5-ASAと副腎皮質ホルモンの大きな利点にもかかわらず、L-UC患者の一部は改善せず、追加の治療が必要である。 経口療法に依存し、直腸投与が行われていないことが、難治性L-UCと認識される原因として挙げられている9。これらの患者は、直腸投与療法の再導入により反応を回復することができる。 難治性 L-UC の患者は、適切な診断とアミノ サリチル酸過敏症を除外するために再評価する必要があります。 UC の再発は、感染症、季節要因、薬の影響、コンプライアンス違反、クローン病との関連が指摘されている。 再発を示す患者では、腸内病原体およびクロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）を除外する必要があります。 一部の薬剤、特に非ステロイド性抗炎症薬や抗生物質が再発を促進する可能性があるため、薬歴の聴取が必要である。 UP または L-UC の再発の最も一般的な理由は、服薬の不遵守である。 このような患者には、通常、5-ASA直腸投与療法の再導入または直腸投与回数の増加が有効である。 併用療法（すなわち、5-ASAの直腸投与と副腎皮質ホルモンの直腸投与または5-ASAの経口投与）は、単剤療法の再導入が失敗した患者において寛解を誘導し維持できる。

     5-ASAに対する感作は、化学的大腸炎として特徴づけられ、腹痛と下痢として発現する。 このような反応は、投与方法（経口投与、直腸投与など）に関係なく起こり、再チャレンジにより再発する。 アミノサリチル酸塩反応は、5-ASAの投与を中止すると速やかに消失するため、患者を再曝露させるべきではありません。

     直腸投与や経口5-ASA、副腎皮質ステロイドに反応しないL-UC患者は、治療のジレンマに陥っています。 5-ASAやステロイド依存性/難治性疾患に対する治療法としては、インフリキシマブ、AZA/6-MP、シクロスポリン、抗生物質、ニコチン、治験薬治療がある。 UCにおける6-MP/AZAの有効性を裏付けるデザイン性の高い発表研究はありませんが、これらの薬剤は難治性UCの治療における標準治療として受け入れられています。 禁煙後に L-UC を発症した患者には、ニコチン療法が有効な場合がありますが、無作為化データではルーチンの介入としては支持されていませ ん。 さらに、ニコチンはその副作用のために、喫煙経験のない患者には勧められない。 5665>

     インフリキシマブ5mg/kgの導入療法（0、2、6週間）と維持療法（8週間ごと）は、5-ASAsとコルチコステロイドが効かない中等度から重度の活動性のUCに対する最新の治療法である。 5-ASAs、ステロイド、AZA/6-MPが無効なUC患者のほぼ3分の2はinfliximabに反応する。11 しかし、5〜7日間のステロイド静注に抵抗性の重症UC患者におけるinfliximabの役割はあまり明らかでない。 シクロスポリン静注用（2～4mg-kg-1-d-1）は、副腎皮質ステロイドが無効な患者に有効ですが、腎毒性、日和見感染症、痙攣などの稀で生命を脅かす可能性のある副作用と関連しています。 シクロスポリンに反応した患者には、寛解維持のために6-MP/AZAが必要です。 最終的には、すべての薬物療法に抵抗性のL-UCまたはUP患者には、回腸末端部吻合術または修復的回腸ポーチ肛門吻合術を伴う直腸切除術が必要となる。

     臨床ガイドラインの結論

     L-UCまたはUP患者の大部分は直腸投与5-ASA療法に応答している。 標準量の5-ASA直腸投与療法に反応しない患者には、投与量または投与回数を増やすことで効果が得られる可能性がある。 単剤療法に反応しない患者には、5-ASA直腸投与と副腎皮質ステロイドまたは経口5-ASA製剤の併用が必要な場合がある。 併用療法が無効な場合は、感染症、5-ASA過敏症、クローン病などの他の疾患過程を除外するために、患者の再評価が必要である。

     全身性コルチコステロイドおよび6-MP/AZAは、直腸投与療法または経口5-ASA療法に反応しない患者にのみ用いられる。 生物学的製剤、特にインフリキシマブは、UCの最新の治療法であり、他の薬剤に抵抗性を示す患者に対して有効である可能性がある。

     Acknowledgement

     この原稿の作成にあたり、Carol R. Regueiro, MD, MScの助力を得たことを感謝する

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     Author notes

     From the Division of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, University of Pittsburgh Medical Center, 200 Lothrop St, PUH-C Wing Mezzanine Level, Pittsburgh, PA 15213 (e-mail: [email protected])