PubMed and PsychInfo databasesから「Migraine」「Headache」「Cognition」「Cognitive Functions」「Cognitive Impairment」をキーに定性的レビューに用いる研究を選び、それらの研究の参照セクションから片頭痛患者の認知機能評価についてさらに研究を提供することとした。 この検索は、片頭痛患者の認知機能モニタリングのための神経心理学的評価の結果を確立するために行われた。 1) 有効な神経心理学的評価と認知機能評価を用いている研究を対象とした。 1) 片頭痛以外の神経疾患患者を含む場合、2) 片頭痛と他の一次性頭痛との区別がない場合、3) 対照群を持たない場合、3) 英語で発表されていない場合、は除外された。 さらに、神経画像、神経生理学、薬理学的研究もレビューした。

片頭痛の認知機能に関する文献には、無作為化比較試験は見つからなかった。 5435＞片頭痛の認知機能障害に関する臨床研究の概要＜7766＞＜2313＞主観的な訴えと一致して、片頭痛患者の認知機能に関するすべての客観的研究は、一貫して発作時に様々な程度の障害を示している。 発作時の研究では矛盾した結果が示されているが，臨床ベースの研究のほとんどは，健常対照者と比較して，片頭痛患者の発作時の認知能力の低下を報告している。 しかし、片頭痛の認知機能を評価した臨床ベースの研究は、サンプルサイズが小さく、一般集団の片頭痛患者よりも発作の頻度が高く、頭痛の強度が高い患者を対象としているため、片頭痛患者の認知機能は、一般集団の片頭痛患者よりも低い。 さらに、診療所の患者は、通常、不安やうつ病などのより重篤な随伴症状を有している。 疾患期間、頭痛発作の頻度と期間、痛みの強さなどの疾患の重症度指標は、片頭痛患者の認知機能障害の要因になる可能性がある。 実際、Huangらは、片頭痛発作の頻度の増加や持続時間の長さは、認知機能の低下と相関することを示した。 また、臨床ベースの研究では、発作期間中の片頭痛患者と健常対照者の間で認知機能に差がないことを示したものが限られている。 臨床ベースの機能的磁気共鳴画像法（fMRI）研究では、前兆のない片頭痛患者14名と前兆のある片頭痛患者14名、および健常対照者14名に、高磁場fMRI検査と標準化神経心理学テストによる認知機能評価を安静状態で実施した。 片頭痛患者の神経心理学的評価には異常が認められなかったが、前兆のない片頭痛患者および健常対照者と比較して、前兆のある片頭痛患者では機能的結合の変化が示された。 また、別の臨床研究において、前兆のある片頭痛患者12名、前兆のない片頭痛患者12名、対照者12名の間で、単語プライミング、方向探索、時間識別課題における反応時間は同等であった。 後者の研究では、片頭痛予防中の患者もおり、片頭痛患者の頭痛頻度は他の臨床ベースの研究より低かった。 ほとんどの集団ベースの研究では、片頭痛患者と頭痛のない被験者の間に差はないと報告されている。 片頭痛患者99人と片頭痛のない1768人を対象に行われたある横断的な集団ベースの研究では、片頭痛患者は有意に低い認知能力を示さなかった 。 しかし、この研究では、片頭痛の診断は自己申告に基づいている。 神経科で診断された片頭痛患者536人（前兆のない片頭痛347人、前兆のある片頭痛157人）、双子1393人を対象にした別の横断的集団研究では、流暢性、桁間隔、遅延単語想起、記号桁置換テストの平均認知スコアは片頭痛患者または片頭痛亜型の1つと非片頭痛患者で同等であった … 実際、中高年の片頭痛患者を対象としたある集団研究では、Mini Mental State Examinationによる認知、一般認知因子によるグローバル認知の評価で、非片頭痛患者よりもさらに良好な認知が示された。 この研究では、前兆のある片頭痛患者と過去に片頭痛の既往がある患者の認知能力は、前兆のない片頭痛患者と発作が継続している患者よりも明らかに良好であった。 この研究は、人口ベースであること、参加人数が多いこと、詳細な認知評価などの長所がある一方で、年齢層が高いこと、片頭痛の診断が後ろ向きであることなどの短所もある。 認知機能が比較的良好であったことは、片頭痛そのものではなく、ライフスタイルの変化（例：アルコール摂取量の減少、脱水、絶食、睡眠不足、喫煙などの誘因の回避）や使用薬剤などの他の交絡因子に関連している可能性がある。 実際、本研究では、片頭痛の確定群と可能性が高い群では、年齢、アルコール摂取量、喫煙、2型糖尿病の有無、拡張期血圧が低く、降圧剤の使用量と女性／男性比が高かった 。 上記の研究とは対照的に、片頭痛患者における認知機能の障害を認めた集団ベースの研究が2つある。 片頭痛患者61名、非片頭痛患者50名、頭痛のない対照者367名を対象とした最初の研究では、片頭痛患者は、前頭前野の活性化と完全性に関連する持続的注意と処理速度の課題において成績が悪く、言語流動性課題、ワーキングメモリー（桁揃え逆戻り）、抑制制御（ストループテスト）、言語および視覚学習・想起の尺度においては成績が悪くなかった。 もう一つは，片頭痛患者のTrail Making Test version Bの成績が有意に悪く，実行機能，処理速度，注意力の障害を示唆していた。 片頭痛の認知機能を評価する縦断的研究は、人口ベースのサンプルを使用している。 縦断的研究では，片頭痛患者における経時的な認知機能低下のエビデンスは得られていない。 ほとんどの研究で、片頭痛は国際頭痛障害分類-I（ICHD-I）またはICHD-IIに基づく質問票、または患者の自己報告に基づいて診断された。 参加者はベースライン評価後に少なくとももう1回評価を受け、平均フォローアップ期間は3.4年から23年であった。 これらの研究から、前兆のある片頭痛や前兆のない片頭痛を経験した患者の認知機能が低下するリスクは高くなく、いくつかの認知機能テストでは、片頭痛患者は時間の経過とともに低下していることが示された。 例えば、EVA（Epidemiology of Vascular Aging Study）のWechslerテスト、Baltimore Epidemiologic Catchment Area研究の即時および遅延記憶テストでは、片頭痛患者は片頭痛のない患者より経時的低下が緩やかであった … しかし、これら4つの縦断的な集団ベースの研究では、片頭痛患者と頭痛のない対照者の認知機能を比較することが主目的ではなく、比較はより大規模な研究の一部として行われたものであった。 Maastricht Aging Studyの目的は、認知機能の老化を決定することであり、片頭痛は患者から報告された疾患の1つであった。 EVA研究は、人口ベースのコホートにおける血管と認知の老化に関する縦断的研究で、片頭痛は研究の第3波で評価され、第3波の認知評価がベースライン測定として使用された。 Baltimore Epidemiologic Catchment Area研究は、実際には、米国の5つの地域におけるDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders（DSM）精神疾患の有病率と発生率を評価することを主目的とした人口ベースの縦断研究であった。 Baltimore Epidemiologic Catchment Area研究の第3波と第4波のデータは、片頭痛の診断のための面接が第3波で行われたため、別々に報告されたものである。 Women’s Health Studyは、心血管疾患と癌の予防における低用量アスピリンとビタミンEの役割を調査した無作為プラセボ対照臨床試験であった。 Ristらは、Women’s Health Studyの認知サブコホートデータを発表し、片頭痛の状態に関する情報を提供し、追跡調査中に認知テストに参加した被験者を含んでいる。

別の縦断研究では、ニュージーランドのダニーデンで1972年4月1日から1973年3月31日までに生まれた人の健康と行動を調査し、3、5、7、9、11、13、15、18、21および26歳で認知、神経心理および医学評価を実施した。 26歳時に片頭痛の評価を行い、片頭痛患者114名、緊張型頭痛（TTH）患者109名、頭痛のない対照者739名をレトロスペクティブに認知・神経心理テストの成績で比較した。 片頭痛患者は頭痛発作を起こす前の3、7、9、11、13歳において、頭痛のない対照者や緊張型頭痛の被験者と比較して言語能力（特に言語受容）の低下が見られたが、年齢による低下は観察されず、片頭痛自体が言語障害を引き起こすのではなく、共通の危険因子を持っていることが示唆された 。 縦断的研究では、片頭痛患者の認知機能が時間とともに悪化するという説得力のある証拠は得られなかったが、ほとんどの縦断的研究の参加者は横断的研究や臨床ベースの研究よりも高齢であり、潜在的交絡因子として片頭痛患者の活動性（最後の発作から＜3705＞ 1年）および非活動性（最後の発作から＜4345＞ 1年）が含まれた。 年齢別に分類された片頭痛患者の認知機能を評価した研究を表1、2、3にまとめている。

片頭痛予防薬（e．トピラマートなど），あるいは既往の併存疾患（うつ病や不安神経症など）も，片頭痛患者の認知機能障害に寄与することはあっても，それだけで説明できるものではない。 例えば、薬剤未使用の前兆のない片頭痛患者は、同様の心理的プロファイルを持つ健常対照者と比較して、6つの認知サブドメインのうち4つ（実行機能、注意、視空間記憶、言語記憶）でモントリオール認知評価スケールの合計スコアが有意に低いことが示されている 。 残念ながら、片頭痛患者の認知機能に対する精神医学的合併症や投薬の影響を直接的に検討した研究はほとんどない。 Gaistらは、片頭痛患者と対照者の認知スコアの差をうつ病の影響について調整し、あまり顕著な差は認めなかった . また、Baltimore Epidemiologic Catchment Area研究の第3、4波のデータでは、うつ病は片頭痛患者の認知機能に影響を与えず、EVA研究でも認知機能テストの結果をうつ病で調整しても影響はなかったと報告している。 また、別の研究では、精神疾患（うつ病、強迫性障害）を持つ片頭痛患者と対照群との間で実行機能に差は見られなかった 。 最後に、片頭痛患者の認知機能に対する予防薬や急性発作治療の効果に関する研究では、認知機能への有意な影響は認められなかった .

片頭痛の前兆は皮質拡延性抑制という神経細胞やグリアの激しい脱分極波によって引き起こされ、皮質機能を破壊し持続的な脳血管機能障害を引き起こすことが知られており、前兆は白質病変や脳血管イベントの危険因子であるので、異質の方法論による少数の研究で、片頭痛患者の認知機能についての調査が行われていることは言及に値すると思われる。 これらの研究の結果はまちまちであり、結論は出ていない。 前兆のある片頭痛患者は、特に持続的注意や処理速度を評価するタスクにおいてより顕著な認知機能障害を有するように見え、無嗅覚や相貌失認を示したが、他の研究では、前兆のある片頭痛患者とない片頭痛患者で認知能力に差がなく、前記のように、ある片頭痛患者では認知能力が優れているとさえ示されたものもあった。

片頭痛の認知機能に関する研究間の結果の相違は、1) 発作と発作間評価、2) 臨床と集団ベースの募集(例.) に起因していると考えられる。 2)臨床と集団の違い(例：サンプルサイズ、診断精度、疾患の重症度)、3)横断的と縦断的デザイン、4)臨床特性(例：年齢、前兆、疼痛強度、発作頻度と持続時間)、5)片頭痛予防治療、6)併存疾患（例：血管リスク因子、感情障害)によると考えられる。

Dysfunctional cognitive domains in migraine

Cognitive impairment in cross sectional, clinic-based studies shows migraine affects certain cognitive domains particularly, such as processing speed, attention, memory, verbal skills and executive function (e.g. working memory, divided attention/inhibition, set-shifting, and planning)片頭痛は特に、特定の認知領域に影響を及ぼすことがわかった。 片頭痛は、処理速度および視覚運動走査速度に中程度から顕著な影響を与えるが、基本的注意および遅延言語記憶には軽度の影響があり、より複雑な精神運動処理速度タスクには有意な影響がない。 非言語的記憶（例：即時図形想起テスト）に軽度から中等度の障害を認めた研究もあるが、片頭痛患者には影響がない、または成績が良いという研究もある。 言語能力（聴覚理解、読解、失語症スクリーニング、言語推論、語彙、音素検出）は、軽度の障害であった。 実行機能に関しては、片頭痛は持続的注意とワーキングメモリに中程度から顕著な影響を及ぼした。 片頭痛患者では、抑制領域でわずかな機能不全がみられた。 精神的柔軟性とセットシフトの領域では、いくつかの研究で片頭痛患者は中等度または顕著な障害を示したと報告されている。 また、問題解決や意思決定を含むある研究では、片頭痛患者ではこれらの領域に著しい障害があることが明らかになった。

神経画像、神経生理学、薬理学的研究

処理速度、持続的注意、記憶の優位な関与は、発作時の前頭前野と側頭皮の機能障害を示唆し、機能画像研究でも支持された。 positron emission tomographic研究では，片頭痛発作時に前頭前野と側頭葉の活性化がみられ，fMRI研究では，内側側頭葉の活性化が有意に高いことが示された。 後者の研究では、片頭痛患者では、痛みを伴う熱に反応して、いくつかの脳領域との機能的結合が対照群に比べて増加し、片頭痛発作時に側頭葉のfMRI活性化が増悪していた。

片頭痛では痛みや認知過程に関連する脳ネットワークの機能構成が変化する可能性がある。 De Tommasoらは、エピソード性あるいは慢性片頭痛患者では、急性疼痛時のレーザー誘発電位振幅の認知課題関連抑制に障害があることを示した。 fMRI研究では、片頭痛患者では認知関連の神経活動が鈍化していることが明らかにされた。 健常者は左背外側前頭前野、背側前中尾状皮質、小脳に強い課題関連不活性化があり、急性痛で減少するが、片頭痛患者は急性痛に反応せず、課題関連不活性化が鈍化することがわかった。 3074>

fMRI研究において，前兆のない片頭痛患者は，両側の中央実行ネットワーク（CEN）およびsalienceネットワーク（SN）内の固有結合に異常を示し，デフォルトモードネットワーク（DMN）および右CEN（rCEN）と島との間の結合が大きくなっていた。 さらに、DMN、rCEN、島皮質間の結合性は、片頭痛の持続時間と相関していた。 DMNとCENはともに認知に関連している。 CENは高次の認知過程、ワーキングメモリ、注意と関連している。 DMNは、社会的認知、意味記憶、エピソード記憶、将来計画といった特定の認知領域に関与している。 片頭痛における認知障害の根底にある神経生物学的メカ ニズムは、痛みに関連した固有結合ネットワークの 再編成である可能性がある。 別のfMRI研究では、前兆のない片頭痛患者、前兆のある片頭痛患者、健常対照者の発作期間中の認知機能と脳機能的結合度（FC）の関連を検討した。 認知機能の評価には神経心理学的検査群を用いたが，3群間に有意差は認められなかった． しかし、前兆のある片頭痛患者は、前兆のない片頭痛患者および健常対照者と比較して、機能的結合性に変化がみられた。 3074＞＜2313＞認知機能の評価には，脳波や脳磁図で記録した事象関連電位が用いられている。 脳電図のP3（300ミリ秒前後の第3の陽性波）およびその対応する脳磁図（P3m）は、注意、情報処理、実行機能に相関することが示されている。 P3潜時は刺激処理時間の長さを反映し、P3振幅の変化は認知に関連する神経活動を反映する。 P3振幅は、刺激に与えられた注意の量、ワーキングメモリ、課題の複雑さに依存する。 片頭痛患者ではP3潜時が長く、認知処理時間の延長を示す。 これまでの研究で、片頭痛患者ではP3潜時の有意な変化なしにP3振幅が減少したものがある一方、P3振幅の減少とともにP3潜時が有意に延長したものもある。

体性感覚時間弁別（STD）は、2つの別々の体性感覚刺激を明らかに異なるものとして知覚するための時間閾値を測る。 体性感覚時間弁別は、脳が生存や適切な反応のために重要な外部刺激の正確な入力を選択するための情報を処理することができる。 パーキンソン病、多系統萎縮症、小脳萎縮症などの神経変性疾患では、STDT値が長くなることが報告されている。 また、片頭痛発作時にSTDT値が一過性に著しく上昇する（発作間期の3倍）ことから、体性感覚刺激に対する高次認知処理に障害があることが示唆されている。 発作時のSTDTが正常であるエピソード性片頭痛患者とは対照的に、慢性片頭痛患者のSTD延長は頭痛日および頭痛のない間隔の両方で検出された。 したがって、慢性片頭痛患者のSTDTが100ms以上持続的に上昇することは、CMに伴う持続的な認知障害を示している可能性がある。 このことは、CM患者の認知機能障害を明らかにした臨床神経心理学的研究でも支持されている。 3074>

Short latency afferent inhibition (SAI) は、感覚刺激による運動反応の調節であり、感覚運動統合、認知機能、コリン作動性システムと関連していることが知られている。 SAIパラダイムでは、末梢神経への先行電気刺激（条件付け求心性刺激）が経頭蓋磁気刺激（TMS）誘発の運動出力を一過性に抑制する。 電気刺激とTMSの刺激間間隔が19-50ミリ秒であれば、運動反応の抑制が起こる。 アルツハイマー型認知症、軽度認知障害、認知症を伴うパーキンソン病などの認知障害では、SAIが低下することが示され、コリン作動性薬剤であるrivastigminはSAIを増強させる . 最近、片頭痛発作時にSAIが低下し、発作間は正常であることが報告されており、片頭痛発作時の認知障害と関連していると考えられる。

アセチルコリンエステラーゼ阻害剤であるドネペジルは、マウスにおいて用量依存的に抗侵害を誘発することができた。 また、非選択的ムスカリン拮抗薬であるスコポラミンによって抑制されたことから、ドネペジルによる抗侵害はコリン作動性活性化に依存することが示された。 オープンラベルの臨床薬理試験において、ドネペジルは、片頭痛の予防に有効であることが判明した（エピソード性および慢性片頭痛患者の両方において）。 3074>

2つの小規模オープンラベル研究では、発作間際、未治療の片頭痛、抗片頭痛薬であるsumatriptan投与後の認知機能が評価された。

その他の一次性頭痛障害

群発頭痛は主に男性に発症し、片頭痛の10分の1の発症率であるが、片頭痛と同等の障害を引き起こす。 群発頭痛の認知能力に関する研究はほとんどない。

TTHでは，急性頭痛は可逆的な認知機能低下と関連していた。 出生コホート縦断研究では、小児期の頭痛は、言語およびパフォーマンスIQ、受容言語、読書などの認知指標の成績悪化と関連していたが、TTHの成人の認知成績は、頭痛のない対照者や頭痛のない耳鳴りのある患者と同様であった …。 TTHは最も一般的な頭痛疾患として知られているが、片頭痛や慢性片頭痛の可能性のある患者にしばしば誤診され、その結果、TTHの有病率は5.1～78％と非常に多様である … TTHの研究の大部分は、純粋なTTH患者を対象として実施されていない可能性があり、それがTTH研究で検出された認知問題の少なくとも部分的な原因となっている可能性がある。 実際、純粋なTTH患者では、頭痛発作時にSTDテストは無傷であったが、片頭痛発作時にはSTDTが有意に上昇した。 STDは片頭痛の中枢病態とTTHを区別し、TTHのSTDTが正常であれば、純粋なTTH発作の認知状態が良好であることを示唆していると考えられる。