肝小葉は実質細胞、すなわち肝細胞と非実質細胞で形成されている。 肝細胞は肝臓の体積の約80％を占め、多くの肝機能の大部分を担っているが、非実質肝細胞は肝臓の体積のわずか6.5％、肝細胞の総数の40％を占めており、組織の洞様区画に局在している。 肝類洞の壁は、洞様内皮細胞（SEC）、クッパー細胞（KC）、肝星細胞（HSC、以前は脂肪蓄積細胞、伊藤細胞、脂肪細胞、洞様周囲細胞、ビタミンA豊富細胞として知られていた）の3種類の異なる細胞により裏打ちされています。 さらに、ピット細胞、すなわち肝特異的ナチュラルキラー細胞を含む肝内リンパ球（IHL）が、しばしば類洞内腔に存在する。 正常な状態でも病的な状態でも、多くの肝細胞の機能は、隣接する非実質細胞から放出される物質によって制御されていることが、次第に認識されるようになってきている。 肝類洞内皮細胞は、肝類洞の内壁を構成しています。 この細胞は、血液と肝細胞の間で多くの物質の自由な拡散を可能にする小さな柵の存在により、重要な濾過機能を果たしているが、カイロミクロンのような大きさの粒子は濾過できない。 SECは、糖タンパク質、細胞外マトリックス（ECM）の成分（ヒアルロン酸、コラーゲン断片、フィブロネクチン、コンドロイチン硫酸プロテオグリカンなど）、免疫複合体、トランスフェリン、セルロプラスミンなど多くのリガンドに対して大きなエンドサイトキャパシティーを見せる。 SECは、MHC-IとMHC-IIの両方の制限を受けながら抗原提示細胞（APC）として機能し、その結果、抗原特異的T細胞寛容を発達させることができる。 また、サイトカイン、エイコサノイド（すなわち、プロスタノイドおよびロイコトリエン）、エンドセリン-1、一酸化窒素、およびいくつかのECM成分の分泌に活性がある。 クッパー細胞は、洞内に位置する組織マクロファージで、顕著なエンドサイトーシス能と貪食能を有している。 クッパー細胞は、腸管由来の粒子状物質や可溶性細菌産物と常に接触しているため、正常な肝臓でも閾値以下の活性化が予想される。 肝マクロファージは、炎症反応の強力なメディエーター（活性酸素、エイコサノイド、一酸化窒素、一酸化炭素、TNF-α、その他のサイトカイン）を分泌し、肝炎の初期段階をコントロールし、自然免疫防御において重要な役割を担っている。 クッパー細胞が細菌産物、特にエンドトキシン（リポ多糖、LPS）に多く暴露されると、炎症性メディエーターが集中的に産生され、最終的には肝障害につながる可能性があります。 クッパー細胞は、典型的なマクロファージ活性のほかに、老化した赤血球や傷ついた赤血球の除去にも重要な役割を担っています。 肝臓マクロファージは、抗原提示、IL-10、プロスタノイド、TNF-αのパラクライン作用による抗原提示洞様内皮細胞によるT細胞活性化の抑制、細菌超抗原に対する経口耐性形成への参加を通じて免疫反応を調節している。 さらに、肝損傷や炎症時には、クッパー細胞は肝細胞に損傷を与える可能性のある酵素やサイトカインを分泌し、細胞外マトリックスのリモデリングに積極的に関与している。 肝星細胞は、類洞周囲腔に存在する。 細胞質内に脂肪滴が多く存在し、細胞質内に枝分かれした突起があるのが特徴で、内皮細胞を抱き込み、局所的に類洞の二重の裏打ちを提供する。 正常な肝臓では、造血幹細胞はビタミンAを貯蔵し、細胞外マトリックスのターンオーバーを制御し、洞房の収縮力を調節している。 肝細胞の急性障害により、静止状態の星状細胞が筋線維芽細胞様細胞へと変化し、炎症性線維化反応の発現に重要な役割を果たすようになる。 ピット細胞は、肝臓に存在する大粒のリンパ球、すなわちナチュラルキラー（NK）細胞の集団である。 この細胞は、MHCに制限されない方法で、様々な腫瘍細胞を自発的に殺傷し、この抗腫瘍活性は、インターフェロンγの分泌によって増強されると考えられている。 成人の肝臓には、ピット細胞のほかに、ガンマデルタT細胞、「従来型」と「非従来型」のアルファベータT細胞（後者は肝臓特異的NK T細胞を含む）などのリンパ球の亜集団が存在する。 主要な肝細胞の分離培養法の開発により、非実質細胞および実質細胞の両方が、複数のパラクラインおよびオートクライン作用を発揮する数十種類のメディエーターを分泌することを実証することが可能になった。 共培養実験や、別の肝細胞の培養に及ぼす条件培地の影響の解析により、非実質肝細胞から放出される多くの物質が、隣接する肝細胞や非肝細胞の重要な機能を制御していることが明らかになった。 肝臓の細胞間コミュニケーションに関与する主要なメディエーターには、プロスタノイド、一酸化窒素、エンドセリン-1、TNF-α、インターロイキン、ケモカイン、多くの成長因子（TGF-β、PDGF、IGF-I、HGF）、活性酸素種（ROS）などが属している。 逆説的ではあるが、肝細胞の協力関係は、in vivoおよびin vitro条件下での細胞表現型と損傷臓器の機能を比較できる可能性があるため、正常肝臓よりもいくつかの病的条件下（すなわち肝損傷の実験モデル）においてよりよく理解されることになる。 ビタミンA代謝の制御は、正常肝臓における細胞のクロストークが果たす生理的役割の一例を示している。 全身のビタミンAの大部分（最大80％）は、レチナールの長鎖脂肪酸エステルとして肝臓に貯蔵され、全身の組織で利用されるレチノイドの主要な供給源として機能している。 肝細胞は、血液中のカイロミクロン残渣の取り込みや、レチノールを他の組織へ移行させるレチノール結合タンパク質の合成に直接関与している。 しかし、肝レチノイドの80％以上は、肝星細胞の脂質滴に貯蔵されています。 造血幹細胞は、体内のレチノールの状態に応じて、レチノールの取り込みと放出の両方を行うことができる。 ビタミンA代謝の主要な酵素のいくつかは、星状細胞の方が肝細胞よりもタンパク質あたりの活性が何倍も高いことが分かっています。 肝レチノイド代謝におけるこれら2つの細胞の役割の理解は進んでいるものの、肝実質細胞、星状細胞、血漿の間をレチノイドがどのように移動するかは、まだ十分に解明されていない。 洞様血流は、平滑筋α-actinの存在により収縮することができる肝星細胞によって、かなりの程度制御されている。 肝細胞の収縮・弛緩に影響を与える主な血管作動性物質は、遠方からと隣接する肝細胞（一酸化炭素、ロイコトリエン）、内皮細胞（エンドセリン、一酸化窒素、プロスタグランジン）、クッパー細胞（プロスタグランジン、NO）、星状細胞自体（エンドセリン、NO）から由来している。 エンドトキシン血症や肝線維症などの病態下では、血管調節物質の過剰合成やパラクライン的に作用する追加メディエーターの関与により、洞房収縮の微調整に反映される細胞間のクロストークが障害されるようになる。 肝臓は、いくつかの成長因子と成長因子結合タンパク質の重要な供給源である。 インスリン様成長因子I (IGF-I) の大部分は肝細胞が合成しているが、他のタイプの非実質肝細胞もこのペプチドを産生する可能性がある。 ラットとヒトの肝臓で観察された異なるIGF結合タンパク質の細胞特異的発現は、成長ホルモン、インスリン、IGF-Iだけでなく、活性化Kupffer（IL-1、TNF-α、TGF-β）または星状細胞（TGF-α、TGF-β）から放出されるサイトカインによっても肝臓IGF-I合成を特異的に制御できる可能性を与えています。 肝星細胞は、それぞれ肝細胞増殖因子やTGF-βのような強力な陽性および陰性シグナルの合成を通じて、肝細胞のターンオーバーに影響を与える可能性がある。 肝細胞は、クッパー細胞や星状細胞が合成し、潜在的に分泌する多面的なサイトカインであるTGF-βを産生しないようだが、潜在的なTGF-βを細胞内で活性化し、生物活性アイソフォームを分泌することによって、肝臓での作用に寄与している可能性がある。 エンドトキシン、免疫複合体、アナフィラトキシン、PAFなど、炎症過程で肝臓に到達する多くのメディエーターは、灌流肝ではグルコース産生を増加させるが、分離肝細胞ではそうならず、Kupffer細胞から放出されるプロスタグランジンを介して間接的に作用しているという。 肝臓では、種々の炎症刺激に応答して、主にKupffer細胞でアラキドン酸から合成されるプロスタグランジンが、隣接する肝細胞のグリコーゲン分解を促進することによって、肝グルコース代謝を調節している。 グリコーゲンからのグルコースの放出は、白血球のような炎症細胞によるエネルギー燃料の需要の増加を支え、さらに、洞様内皮細胞やクッパー細胞におけるグルコースの回転を促進し、侵入する微生物や肝臓の酸化ストレスに対するこれらの細胞の有効な防御に必要である。 アラキドン酸のもう一つの酸化産物であるロイコトリエンは、肝臓において血管収縮、胆汁分泌、代謝の促進などの作用を持つ。 肝臓では、システイニルロイコトリエン（LTC4、LTD4、LTE4）の細胞内合成が機能している。 重要な中間体であるLTA4はクッパー細胞で合成され、肝細胞に取り込まれて強力なLTC4に変換された後、細胞外に放出されてクッパー細胞や類洞内皮細胞にパラクライン的に作用する。 このように、肝細胞はエイコサノイドの作用の標的細胞であり、その変換と分解の場であるが、アラキドン酸を直接エイコサノイドに酸化することはできない。 (要旨切り出し）＜7349＞。