… コラーゲン線維が年齢とともに増加するのは、2つの異なるメカニズムによることも分かっています。 ひとつは、コラーゲン自体の架橋アミノ酸であるヒスチジノアラニンとペントシジンの含有量の著しい増加によるものです。 もう一つは、タンパク質分子中のアミノ基と糖との糖化・酸化反応によって生成され、コラーゲン線維間の架橋を形成するadvanced glycation end-productsの蓄積量が加齢とともに著しく増加するためである … MFS、瘤状大動脈瘤、解離性大動脈瘤患者の大動脈のコラーゲン量は正常大動脈と同様であり、構造変化も見られなかった . しかし、解離性大動脈瘤では、胸部大動脈全体ではこの傾向は一致しているが、特に解離部位ではコラーゲン含量が増加し、コラーゲン濃度が低下していた … 胸部大動脈の壁面におけるエラスチン濃度（試料1mgあたりの％、乾燥重量）は、新生児から81歳までの被験者で36％ずつ徐々に減少することが報告されている 。 その後の研究では、より広い範囲の人々を評価し、また、生後2年から9年の間に33％の年齢とともに減少することが示された。 別の研究では、エラスチン濃度をATA壁の内膜-内側サンプルで特異的に評価し、エラスチン濃度は小児のATA壁で最も高く、年齢とともに減少することが明らかにされた . これまでの研究で濃度の減少が示されているにもかかわらず、ATA壁中のエラスチン含有量は年齢とともに変化しないことが判明した . 解剖されたATAでは、エラスチン含量は一般に対照（非分裂）ATAと比較して減少している。 ある研究では、エラスチンの含量は解剖した ATA でわずかに減少しているが、濃度は対照の ATA と比較して有意に減少していることが示された . また、エラスチン架橋の濃度（デスモシンとイソデスモシンの量）もコントロールと比較してわずかに減少していた。 また、別の研究では、近位（上行または横弓）胸部大動脈解離（図2b）の壁中のエラスチン含有量は、急性（14日未満）と慢性（14日以上）解離の間で差はなかったが、コントロールと比較して減少していた。 このエラスチン量の減少は、エラスチン生成に関与することが知られているfibulin-5の発現低下と強く相関していた。 大動脈解離のメカニズムの一つとして、エラスターゼやMMPによるエラスチン分解が考えられるが、fibulin-5の発現低下は、エラスチンのターンオーバーの低下もATA解離の存在に影響していることを示唆しているのかもしれない。 微細構造に関しては、中膜の重度のメディオネクローシス、平滑筋細胞（SMC）の減少、エラスチンラメラの重度の断片化が認められ、fibulin-5の発現低下と強い相関が見られた。 その結果、Fibulin-5 の発現低下により、ATA 組織における成熟エラスチンの集合が損なわれ、壁が剥離しやすくなっている可能性が示唆された。 このような大動脈壁のSMCの減少傾向は、加齢、高血圧、粥状プラークがある場合にも共通して見られる。 動脈瘤を伴う、伴わないにかかわらず、解離した大動脈の内側層では、エラスチンラメラの破壊と不規則性が観察され、エラスチン繊維の骨格を欠くか、局所的にエラスチン断片が見られる領域もある。 これは対照的なATAで見られたものとは対照的で、SMCの層は顕著なエラスチンラメラによって区切られ、小さなエラスチン線維とコラーゲン線維のネットワークによって相互に接続されていた。 また、嚢胞性内膜変性症（CMD）や髄膜壊死を伴う大動脈のATA剥離例では、基底膜に断片化したエラスチン繊維がしばしば認められた。 なぜこのような断片化が起こるかというと、エラスチン線維が大動脈壁のエラスターゼなどの酵素の標的になっている可能性があり、動脈瘤と同様に解離性大動脈の症例ではそのレベルが上昇していることが示されている . 腹部大動脈瘤では内側エラスチンの構造が保存されていることから、このエラスチンの酵素による破壊は、壁の特定の部分に対して選択性が高い可能性もある。 エラスチンの断片化はATA解離や動脈瘤を伴う場合にしばしば認められるが、動脈硬化を伴う場合はそうでない場合がある。 脂肪ストリークや線維性プラークを有する試料では、エラスチンの断片化は軽度か全く見られず、無傷の中膜が維持されていた。 エラスチンの断片化が見られるのは、重度のアテローム性動脈硬化症患者のみである。 進行した動脈硬化病変のサンプルで完全な瘢痕化が起こった場合、ATAの剥離では内側エラスチン線維の残骸のみが認められた。 ATA動脈瘤の解離例（DeBakeyのIII型、図3、I-III型）では、111例中11例にMFSの存在が報告され、111例中95例に高血圧が認められ、そのうち70例は他に明らかな危険因子がなかったことから、高血圧はATA動脈瘤の解離の有無に影響を及ぼす可能性が示唆された． これらのATA解離の症例では、男性が3対2で女性を上回っており、年齢層は一般に60歳から80歳であったが、MFSの患者は一般に若年（40歳未満）であった。 ATA切断の微細構造は、エラスチン含有量の減少と層間エラスチン繊維の減少が特徴的であった。 さらに、これらの繊維は断片化し、不規則に配列していた。これは、前述のように、動脈瘤を伴う・伴わないATA解離、CMDや髄膜壊死を伴うATA解離、あるいは重度のアテローム性動脈硬化症でもよく見られることであった。 対照組織では、エラスチンの構造は連続的で、エラスチンラミナを形成し、層間繊維を介して相互に結合していた。 我々は、層間エラスチン線維、特に放射状に走るエラスチン線維が、血行力学的負荷条件下で大動脈壁層を結合させる力に寄与していると仮定している。 したがって、変性したATA動脈瘤の壁では、血行力学的負荷が壁層を結合する力を上回り、弱った大動脈は自然断裂しやすくなっている可能性がある。 また、MFSの発生は、嚢胞性メディオネクローシスと層状メディオネクローシスの存在と関連しているようであった。 後者は解離に伴う二次的な虚血性変化と考えられている。 MFSや高血圧症例のATA解離性動脈瘤では、エラスチンの消失と断片化、層間エラスチン線維の減少を示す結果は、A型（図3、A型、B型）のATA解離性動脈瘤、高血圧症ATA、コントロールATAでも同様に示された . また、高血圧はATA解離における内側エラスチンの層間線維の減少に関係している可能性が示唆された。 後者は、マルチフォトン顕微鏡を用いた高血圧性ATAに関する最近の研究の結果と一致する。そこでは、正常血圧のATAと比較して、エラスチンの含有量が内壁層で増加し、中壁層と外壁層でわずかに減少していることが報告された。 環状大動脈外膜症（AAE）患者のATA壁におけるエラスチン濃度を調べたところ、そのうちのいくつかはMFSも有していた 。 その結果、エラスチン濃度はコントロールより低いものもあったが、それほど顕著な差は見られなかった。 また、エラスチン濃度が低下した検体では、エラスチンの断片化、細胞化が顕著であった。 AAE þ MFS 患者の ATA では、エラスチン濃度は全くないものから正常値まで大きく変動していた。 本研究の結果は、AAE と MFS が ATA のエラスチンの構造に与える影響に関する我々の知見 を深めるものであるが、これらの症例の傾向をより明確にするためには、さらなる研究が必要であるこ とに留意されたい。 MFSの動脈瘤の中膜は、エラスチンの量が著しく減少し、異方性（方向性）が減少していた。 BAVのATAとコントロールのATA（三尖大動脈弁を持つもの）の中膜層のエラスチン量も定量され、変化がないことが示された。 少数の（n 1⁄4 2）健常対照ATA、上弁大動脈弁狭窄症（SVAS）の近位ATA（図2 b）、SVASとWilliams-Beuren症候群（WBS）のATAの壁の中層でエラスチン量、エラスチン架橋およびエラスチンラミラーユニット数が分析され た。 エラスチン含有量は、SVASとコントロールのATAでは、SVAS þ WBSのATAと比較して多かった。 エラスチンラメラは、コントロール（約43個）に比べ、SVASのATAでは、薄く、多く（約120個）、断片化されていた。 また、SVAS þ WBSを有するATAの壁では、エラスチンラメラ（約120個）はコントロールに比 べて非常に断片化され、薄くなっているようにみえた。 狭窄部ではエラスチン成分が薄く分散しており、エラスチン材料は小さな水たまりとして観察された。 エラスチンの含有量と濃度は、解剖したATAと健常なコントロールATAの周方向の3つの部位（図4、サンプル部位S1、S2、S3）で分析され、解剖したATAでもコントロールATAでも周方向の位置に関して有意差はないことが確認された。 エラスチンの量とその構造は、ATA動脈瘤と対照ATAの4つの円周領域（前部、後部、左外側、右外側）および3つの壁層（内膜、中膜、外膜）で評価された。 その結果、…＜8107＞…続きを読む