CONCLUSIONS

本研究の主な結果は、1）大多数の非インスリン治療2型糖尿病患者は推奨よりも高い血糖値/血球値および/または食後のグルコース・エクスカーションを誇張する、というもの。 2）長期的なグルコースコントロールが良好な場合（HbA1c <7.0）にも、食後の血漿・血糖値が高いことがしばしば認められた。0％）、3）1日を通しての血漿／血糖値は、考えられているほど強い相互関係がない、4）HbA1cは、食後の血漿／血糖値よりも食前とより関係がある、などが挙げられる。 まず、HbA1c値<7%や空腹時血糖値<6.6 mmol/l (<120 mg/dl)から推測されるように、一見代謝コントロールが良好な糖尿病患者の多くが、実際には食後の血糖値が高く、および/または食事による血糖上昇が過度に大きく、予想外に高い血糖値になっているということである。 このような被験者には、食後のグルコース上昇を抑えるのに特に効果的な薬剤の使用を考慮すべきであろう。 第二に、グルコースコントロールのモニタリングと治療効果の評価は、空腹時血糖値および／またはHbA1cに限定されるものではないことを示唆している。 実際、空腹時血糖値およびHbA1cは、1日の他の時間帯、特に食後のグルコースレベルの指標としては不十分である。 特に、食前のグルコースレベルとHbA1cは、食後のグルコースピークに関する正確な情報を提供しない。 したがって、空腹時だけでなく一日を通して血糖をコントロールし、より良い長期代謝コントロール（HbA1c）を達成し、慢性糖尿病合併症のリスクを最小限に抑えることを目的とするならば、グルコースモニタリングは空腹時または食前グルコースに限定することはできない。 このことは、当たり前のことのように思われるかもしれませんが、多くの報告で立証されていません。 一方、我々のデータは、UKPDS(1)のように空腹時血糖値のみのモニタリングと補正ではHbA1cは一部しか改善しないが、DCCT(2)や熊本スタディ(8)のように一日中血糖値のモニタリングと補正ではHbA1cがより低下するという知見と一致するものであった。 実際、従来型治療と集中型治療を受けた患者のHbA1cの差は、UKPDSでは約1％、DCCTと熊本スタディでは約2％であった。

本研究の結果から、朝食後、昼食前、昼食後、夕食前、夕食後の状態におけるグルコース値は、単に空腹時（朝食前）のグルコースの漂流ではなく、膵臓β細胞のグルコース刺激に対する反応能力、食後の末梢組織のグルコース処理能力による結果であることが示唆された。 その結果、一日を通してのグルコースレベルのコントロールは、空腹時および非空腹時のグルコースレベルの両方をターゲットとした特定の介入によってのみ追求することができるのである。 例えば、我々のデータは、2型糖尿病患者の大部分は、食後のインスリン分泌が不十分で、循環血糖値を望ましい範囲に維持できない可能性を強く示唆している。 この分泌不足は、おそらく食後の血漿・血糖値の過大な上昇を引き起こす主な要因である。 このような被験者には、グルコースに対する異常なインスリン反応を改善する、あるいは正常な反応を回復させることができる薬剤の使用が有効かもしれない。

我々は、HbA1cが食後グルコース値よりも食前グルコース値によく相関することを見出した。 さらに、多変量解析では、食後グルコース値ではなく、食前グルコース値がHbA1cの独立した予測因子であった。 これらの知見は、食後よりも食間および夜間に多くの時間が費やされるという事実によって説明されると思われる。 その結果、ヘモグロビン糖化過程の程度を決定する主要な因子である1日平均血糖値は、食後のグルコース・スパイクよりも食間および夜間のグルコース値の関数であることが判明した。 したがって、HbA1cの評価は、食後のグルコースコントロールの程度を知る上で、あまり有益ではない。 一方、1日の平均グルコース値はHbA1cと最も強い相関があり、糖化過程が高グルコースへの平均的な曝露の関数であることを確認した。

食前グルコース値が食後グルコース値よりもHbA1cと強く関連しているという結果は、アヴィニオンらの報告（3）と相違している。 しかし、この所見は、食後血糖値に関する利用可能なデータを検討するために米国糖尿病協会が指定した専門家委員会が出した結論と一致している(9)。 さらに、この所見は、NHANES III（全米健康・栄養調査）のデータによると、空腹時高血糖を有するが食後高血糖を有しない被験者では、食後高血糖を有する被験者と比較してHbA1cが高いという記録とも一致する（10）。 さらに、すべてではないが（11）、食後グルコースを標的とした薬剤の使用を前提とした臨床試験のほとんどは、これらの薬剤の短期的効果や基礎インスリンレベルを増加または提供しないことを軽視しており、食後グルコースの減少をもたらしたがHbA1cを実質的に変化させなかった（12,13,14,15）。

最近の研究では、食後グルコース値は空腹時グルコース値よりも心血管系に強い悪影響を及ぼす可能性が示唆されている(16)。 興味深いことに，UKPDSのように糖尿病の治療が空腹時血糖値の正常化のみを目的とした場合，大血管症に関する成績は限定的であった（1）。 HbA1cは本質的に食前グルコースレベルに依存するという我々の発見は、UKPDS（1）やVeteran Administration Cooperative Study（17）のように空腹時血漿／血糖値のみをコントロールした場合、HbA1cの減少が心血管疾患に対してわずかな効果しかもたなかった理由を説明するかもしれない。 一方、熊本スタディ（8）やDIGAMI Study（18）のように食後血糖値もコントロールした場合には、より良好な心血管予後が観察された。 さらに、糖尿病患者または一般集団を対象とした多くの観察研究により、チャレンジ後の高血糖および外挿により食後高血糖が心血管リスクの上昇と関連することが報告されている（19,20,21,22）。 さらに、いくつかの実験データは、食後のグルコースピークが動脈壁に有害であるという考えを支持している(23,24,25,26)。 この点で、食後状態で動脈硬化促進特性を持つ他の分子が上昇することは注目に値する（27）。

食後高血糖の推定される有害作用が、血漿グルコースピークの絶対高さと関連するか、食後の血漿グルコース・エクスカージョンの大きさと関連するかは、現在のところ仮説を立てるのは困難である。 最初の仮説は、同じ血糖値上昇でも、食前の血糖値が適正であれば、その悪影響は少ないというもので、より妥当であると思われる。 しかし、もう一つの仮説を先験的に否定することはできず、どちらの仮説も具体的な研究によって解決される必要がある。 これらの研究により、HbA1cが高血糖とそのすべての有害な影響を網羅的に表現できるかどうか、食後高血糖が慢性糖尿病合併症の発症に独立した寄与因子であるかどうかが明らかになるはずである。

1日のHbA1cとグルコース値の間に強い相関がないことは、血漿/血中グルコースプロファイルが日々変化していること、そして1日に5-6回の血漿/血中グルコースの測定は、散発的な空腹時グルコース測定やランダムグルコース測定よりも有益であるものの、8-10週間の間に生じる日々のグルコースプロファイルを適切に表現できないことを間接的に証明するものである。 実際、数週間にわたる数回のグルコース測定は、1日に1回または数回のグルコース測定よりもHbA1cとの相関が高いという良い証拠がある(28)。 1ヶ月間、自宅で血糖値プロファイルの評価を数回繰り返すよう依頼された患者で収集された我々のデータは、そのような結論と一致する。

平均して、我々の外来患者のほとんどで代謝コントロールは満足のいくものであった。 この知見は、イタリアの多施設共同観察研究において、約20,000人の2型患者を対象に最近収集されたデータと一致するものである。 この研究では、平均期間は8年で、平均HbA1cは7.0％であった（M. Velussi, personal communication）。 この点で、イタリアの2型糖尿病患者は、UKPDSの英国人患者（診断後9年目の平均HbA1cは集中治療群で約8％）と異なっている(1)。 このような違いの理由は明らかではないが、食後血糖値への注意が必要であることが考えられる。 とはいえ、我々が調べた多くの被験者でHbA1cは＜25＞7％であった。 しかも、そのほとんどが、欧州糖尿病政策グループ（7）が示した食後血糖値の目標値の上限である＜25＞8.9mmol/l（160mg/dl）であった。 このように、インスリン治療を受けていない2型糖尿病患者の多くは、HbA1cが十分な値を示しているにもかかわらず、食後の血糖コントロールが不十分である場合がかなりあることがわかった。 食後高血糖は2型糖尿病における心血管疾患の独立した危険因子であるため（16）、空腹時血糖およびHbA1cの測定とともに、2型糖尿病における食後血糖の特別な定期的評価が必要と思われる。

スルホニルウレア（単独またはメトフォルミンと併用）治療患者は、食事またはメトフォルミン単独治療患者と比較して代謝制御不良および食事による著しい血糖上昇の増加が観察された。 これらの患者は糖尿病罹病期間が長く、その結果、より進行した病期であることを考慮すれば、この所見は驚くべきことではない。 実際、UKPDSでは、2型糖尿病の自然経過は、血糖コントロールの進行性の悪化によって特徴づけられることが明確に示されている（1）。 しかし、今回の結果は、現在2型糖尿病の治療に用いられている薬剤が、ほとんどの場合、糖尿病治療の目標を達成できていないことを明確に示している＜1880＞＜8845＞調査当日の食事は普段通りにしてもらったが、我々が糖尿病クリニックで診察した外来患者は、普段より食事に配慮していた可能性もある。 そのため、食後血糖値のピークが下がり、食後血糖値とHbA1cの相関が低くなった可能性がある。 しかし、我々は、自宅でグルコースプロファイルを評価した外来患者において、一貫した結果を見出した。 さらに、Verona Diabetes Clinicでの定期的な診察時に、定期的に自宅で血糖測定を行い、血糖値日記を見せた患者の血糖値プロファイルをレトロスペクティブに調べたところ、食前血糖値は食後血糖値よりもHbA1cと強い関係を持つことがわかった（M.M., B.E., 未発表データ）。 結論として、2型糖尿病におけるグルコースモニタリングは、これまで考えられていたよりも複雑であるようだ。なぜなら、空腹時血糖値は、一日を通してのグルコースレベルの指標としては、かなり不十分であるからだ。 HbA1cは食後血糖値に関する情報が乏しく、食事による血糖値上昇に関する情報は得られないと思われる。 実際、2型糖尿病患者の中には、HbA1cが十分であっても、非空腹時、主に食後のグルコースコントロールが不十分な人がかなりいる。 このような患者には、食後により生理的なインスリンプロファイルを提供するために特別に適した薬剤の使用が有効であると思われる。 このように、一日を通してのグルコースレベルを網羅的かつ包括的に説明することは、そのリスクを考えると、空腹時グルコースレベルやHbA1cレベルだけではなく、一日の他の時間帯のグルコースレベル、特に食後期のグルコースレベルのモニタリングに依存すべきです。 家庭用血糖値モニターは、この要求を達成するのに適していると思われる。 食後のグルコースのコントロールは、HbA1cの低下を達成するために有用であると思われる。 また、食後血糖をより厳密にコントロールすることは、2型糖尿病の予後をより良くすることにつながるかもしれない。 この問題に取り組むために特別にデザインされた介入試験の結果が待たれるところである

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