地表の照度は、通常の昼夜のサイクルで>10桁も変化しますが、脊椎動物の視覚システムは、この光強度の全範囲を、杆体と錐体の2種類の光受容細胞の活性に依存する2つの神経サブシステムでカバーしています。 人間の杆体視力は、約十進七桁の照度で作動する。 錐体視覚系は、さらに広い範囲で動作する（Rodieck 1998）。 光適応は、視細胞から中枢神経系に至るまで、視覚系のあらゆるレベルで起こっている。 しかし、視覚系全体の機能は、周囲の照明状況に応じて感度を調節する視細胞自体の能力に依存している。 そのため、視細胞は、夜間の長い暗闇の間に単一光子を捕らえることで信頼性の高い信号を生成しなければならず、また、晴れた日に非常に高い光強度で信号を出し続けなければならないのである。 光受容体の光適応は、複数の、おそらく冗長な分子メカニズムによって媒介されていると考えられる（Detwiler and Gray-Keller 1992; Lagnado and Baylor 1992; Bownds and Arshavsky 1995; Pugh et al.1999）。 最近、Pughらは、1999年に適応に関与すると考えられる9つの個々の分子機構を要約し、適応プロセス全体に対するそれらの相対的な貢献度について議論した。 795ページに掲載された同じ著者らによる研究（Nikonov et al.、本号）は、彼らの洞察を実験的に裏付け、さらに、視細胞光適応の将来の研究に影響を与えるであろう理論的枠組みを発展させている。

光適応の基礎となる分子機構は、視細胞質におけるcGMPを支配する反応（Hodgkin and Nunn 1988）との関連で議論することができる：

細胞内のcGMP濃度は、グアニルサイクラーゼによるその合成速度およびcGMPホスホジエステラーゼ（PDE）によるその加水分解速度によって決定される。 この濃度は、視細胞の細胞膜に存在するcGMPゲートチャネルによって常時モニターされている。 暗順応した視細胞では、数マイクロモル程度のcGMP濃度が定常的に維持されている。 これにより、細胞外膜のcGMPゲート陽イオンチャネルの一部が開口し、細胞が脱分極した状態に保たれる。 光は、光活性化ロドプシン、トランスデューシンというGタンパク質、エフェクター酵素であるPDEという酵素カスケードを介してPDEを活性化し、cGMPを降下させる。 cGMP濃度の低下によりチャネルが閉鎖され、視細胞は過分極する。 光応答の回復は、興奮性カスケードが不活性化され、グアニリルシクラーゼによってcGMP濃度が回復し、チャネルが再び開口することによって起こる。 光応答の間、細胞内のCa2+は、細胞膜にあるNa2+/Ca2+-K+交換分子によって押し出され続けるが、cGMPゲートチャネルからの侵入は阻止されるため、細胞内Ca2+濃度も減少する。 このCa2+の減少は、様々な光伝達カスケード構成要素のフィードバック制御につながるため、光適応の主要な要因として関与している

正常な視細胞機能に対する光適応の重要性を説明するために、次のことを考えてみよう。 桿体光受容体が最小限の光刺激を登録するためには、ロドプシン-トランスデュシン-PDEカスケードにおいて高度な信号増幅が達成される必要がある。 例えば、ヒキガエルの杆体では、光子の吸収から約1秒後に1つの光に対する反応がピークに達し、開いていた光感受性チャネルの約5%が閉じられる。 つまり、1秒間に約100フォトンしかない定常的な光照射では、すべてのチャネルが閉じてしまい、それ以上光刺激に反応しなくなる。 しかし、杆体は光に順応するため、1秒間に約10,000個の光子を捕らえることができるようになるまで、この飽和状態を回避することができる。

光受容体の暗順応と明順応の間の移行は、光受容体の生理的性質に2つの大きな変化を伴う。 まず、光適応した視細胞は光に対する感度が低くなり、高い光強度レベルで失明するのを防ぐことができる。 第二に、光受容体の光応答が早くなり、視覚系の時間分解能が向上する。 この2つの特徴から「光適応」という言葉が使われることが多いが、文献的には、この2つの特徴を支えているのはCa2+フィードバック系であるとする見解が主流である。 Nikonov et al. 2000の非常に重要な貢献のひとつは、この見解に異議を唱えたことである。 著者らは、サンショウウオの杆体視細胞における光適応の過程を調べ、視細胞の脱感作と反応加速の両方が、Ca2+フィードバックとはほとんど無関係であることを実験的に証明したのである。

定常的なPDE活性化が絶対的な反応感度に及ぼす影響の1つは、むしろ単純なものである。 応答の絶対感度は閃光前に開いていたチャネルの絶対数に比例するので、定常照明による開チャネル数の減少は、自動的に応答振幅の圧縮につながる。 しかし、この応答圧縮は、定常的なPDE活性化の全効果の中では比較的小さな部分である。 フラッシュ感度低下の主な原因は、PDE活性化によって引き起こされる信号回復の加速にある。 形式的には、この加速は、フラッシュによるcGMP変化を支配する反応の時定数が、細胞質体積あたりの比PDE活性に反比例しているために起こる。 この時定数は、同じ照明条件下でcGMP細胞質プール全体のターンオーバーを支配する時定数と全く同じである。

後者の概念は直感的ではなく、Nikonovらによる論文の議論では、この効果を説明するために流体力学的「バスタブ」アナロジーが提示されている。 電気回路の性質に詳しい読者にアピールするような別のアナロジーを提供する。 可変抵抗器、コンデンサー、定電流源からなる電気回路を考えてみよう。 コンデンサーにかかる電圧（V）は、cGMPの濃度を表す。 コンデンサを充電する電流（i）はグアニリルシクラーゼによるcGMP合成速度（α、Nikonovら2000による）を表し、コンデンサは細胞体積を表す。 PDE活性は光（I）によって制御される可変抵抗器（R（I））で表される。 抵抗器の導電率1/Rは、暗黒期の基礎的なPDE活性と光刺激によるPDE活性の和を表している。 コンデンサーの電圧は、回路に流入する電流と抵抗器から漏れる電流のバランスによって設定される。 回路内の電圧の変化を記述する方程式は、桿体内のcGMP濃度の動態を記述する方程式と同一である

このアナロジーでは、閃光反応は、R（I）の短時間、一過性の減少の導入により表される。 これにより、電圧はあるレベルまで低下し、その後、時定数τ=RCで指数関数的に定常レベルに戻る。 1/RCはPDEの定常活性と細胞質容積の比（β、Nikonovら2000による）に相当するので、RCはcGMP細胞質プールの交換の時定数を表していることになる。 そして、定常的なPDE活性が高いほど、この時定数が減少し、cGMPのベースラインレベルへの回復が速くなることが明らかである。 Nikonovらは、このフラッシュ前の定常的なPDE活性による第二の運動効果が、光応答を加速させる主な要因であることを2000年に示している。 この回路は線形であるため、「フラッシュ」反応の回復の時間経過は電流iの定常値に依存しないことに注意することが重要である。 したがって、定常状態のシクラーゼ活性のレベル、この類推におけるiは、光応答の回復速度に関係しない。

回復の加速は、フラッシュ応答が短時間で発達することを意味し、これにより、定常背景に重畳するフラッシュに対する感度が低下する。 このように、定常的なPDEの活性化は、開口しているチャネルの割合を減らし、光応答を短くするという複合的な効果によって、感光体の感度を低下させるのである。 Nikonovらは、定常光によるPDE活性化の程度を定量的に測定することに成功した。 彼らは、最も明るいバックグラウンド強度で観察されたフラッシュ感度の約100倍の減少のうち、約5倍が応答圧縮によるもので、約15倍がPDE活性化の動力学的効果によるものであり、残りは活性化ロドプシン寿命に作用するレカロシンの効果によるものと考えられることを示した（Nikonov et al.のFig.6参照）。

感受性の低下と光応答の加速の大部分は、フラッシュ前のPDE活性の上昇に起因するとして、問題は、Ca2+フィードバックが光適応に果たす役割とは何かということになる。 背景光によって生じる定常的なPDE活性が、cGMP加水分解活性の大幅な上昇を引き起こすことを念頭に置けば、その答えは明らかである。 もし補償機構がなければ、適度な背景光下でもcGMP濃度は劇的に低下し、最終的にはそれ以上の光変化を記録するチャンネルが開かれなくなるだろう。 したがって、光適応におけるCa2+の最も基本的な役割は、最終的にチャネルの再開通につながる多くの分子メカニズムに関与してこの飽和に対抗することであり、したがって、視細胞が動作する光強度の範囲を拡大することである（参考文献と詳細についてはPughら、1999を参照）

Ca2+による範囲の拡大効果の主要部分は、グアニリル・サイクラーゼ活性化タンパク質というCa2+結合タンパク質を通して、グアニリル・サイクラーゼへのフィードバックによって担われています。 光依存的なCa2+の減少はcGMP合成速度の上昇を引き起こし、バックグラウンド照明中の定常PDE活性の上昇を打ち消す。 この定常的な背景光の効果は、フラッシュ反応中のグアニリルシクラーゼに対する動的なCa2+フィードバックがフラッシュ反応の回復を早めることと混同されるべきではない。 Nikonovらは、動的なシクラーゼ活性化の効果は背景光条件によってほとんど変化しないため、光適応の重要な因子と見なすべきではないと論じている

Ca2+の第二の範囲拡大効果は、cGMP-ゲートチャネルを直接標的とする。 Ca2+の減少によってチャネルはcGMPに対してより敏感になり、より低いcGMP濃度で動作するようになる。 この効果はカルモジュリンまたはカルモジュリン様タンパク質によって媒介されると考えられ、桿体よりも錐体でより重要であると思われる (Rebrik et al. 2000)。 これらの効果はいずれも定常照明時にcGMPゲートチャネルの再開通につながり、減感作を引き起こすことなく、むしろ視細胞を再感作する。

第3のCa2+フィードバックは、範囲の拡大と細胞の減感作の両方を引き起こす点で他とは異なっている。 Ca2+の減少は、Ca2+結合タンパク質であるリカバリンを介してロドプシンのリン酸化を促進し、活性化したロドプシンの寿命を減少させることにつながる。 その結果、1つのロドプシンが活性化するPDE分子の数が減少するため、脱感作が起こる。 また、活性化するPDE分子の数が減ると、定常的なcGMP加水分解速度が低下するため、動作範囲が拡大する。 Nikonovらと著者らが取り上げた他の最近の文献は、ロッドにおいて、このメカニズムはグアニリルシクラーゼへのフィードバックよりもはるかに効力が弱いことを示している

彼らの論文で報告されたもう一つの重要な結果は、4番目に提案されたCa2+フィードバックメカニズム、つまりロドプシン活性化とチャネル閉鎖間のカスケードのゲインの適応制御が全く見られないということである。 Lamb and Pugh 1992は、フラッシュ反応の初期立ち上がり局面の解析から光電変換カスケードのゲインを推定する方法を開発した。 その後、Nikonovらによって検討された他の研究により、背景照明中や暗所で細胞内Ca2+を人為的に減少させた状態でフラッシュを提示するとこの傾きが減少することが示され、これは光適応中にカスケードのゲインを減少させるCa2+フィードバック系を反映していると結論付けられた。 今回の論文でNikonovらは、光感受性チャネルの80％が閉じられ、細胞内Ca2+が約5倍減少するような背景光強度では、実際には閃光反応のごく初期の立ち上がり位相は変化しないことを明らかにした。 文献に記載されている背景光や細胞内Ca2+の低下による増幅の見かけ上の減少は、PDE活性の定常レベルの上昇と光励起ロドプシン消光速度の上昇により、光応答が非常に早いタイミングで不変の初期軌道から剥がれ落ちるためと考えられると結論づけている。

現在、Nikonovらは、光適応におけるCa2+フィードバックは、光受容体の脱感作のメカニズムとしてではなく、ほとんど光受容体の感度を高めるためにのみ機能しているという見方を示している。 これは逆説的に聞こえるかもしれないが、Ca2+フィードバックを介した範囲拡大による感作効果は、光適応における光誘起Ca2+減少の重要性を示した最初の論文から明らかだった（Matthewsら 1988; Nakatani and Yau 1988）。 これらの研究では、定常的なバックグラウンド照明中にCa2+フィードバックを阻害すると、フラッシュ感度が壊滅的に低下することが示された。 Ca2+フィードバックは感度の低下をほぼ防ぎ、視細胞の動作範囲を約100倍に拡大した（Matthews et al.の図2参照）。 Nikonovらの論文の優れた点は、全体の適応プロセスにおいて、減感機構と増感機構の両方の役割を明確に分離する方法を見出したことである

ここで、視細胞における光適応の定義に話を戻すことにする。 前述したように、適応は通常、細胞の脱感作と応答加速の組み合わせとして定義される。 Nikonovらの論理は 2000年は、適応を、細胞の脱感作、反応の加速、動作範囲の拡大という相互に関連した3つの現象を包含するものとして再定義する必要があることを示唆している。 個々の分子機構は、これら3つの特徴のうちの1つ以上に寄与していると考えられる。 Pughらによって1999年に概説されたように、杆体の脱感作は定常的なcGMP加水分解の増加、シグナル圧縮、Ca2+/リコベリンによるロドプシン寿命の短縮を伴う。 応答加速には、定常的なcGMP加水分解の増加とロドプシン寿命の減少が関与している。 範囲拡大には、cGMP合成の増加、チャネルのcGMP感度の増加、光活性化ロドプシンの寿命の短縮という3つのCa2+依存的プロセスが含まれる

Nikonov et al. この種のモデリングには当然ながら多くのパラメータが含まれ、反応を当てはめる際に曖昧さを残す余地が多くある。 しかし、今回および前回の論文で、Nikonovら（Nikonov et al. 1998, Nikonov et al. 2000）は、主要な生理学的・生化学的パラメータの多くを独立して実験的に推定した。 これにより、パラメータの恣意的な操作をほぼ完全に排除し、モデルから導かれる結論の頑健性を高めている。

Nikonovらが提供する光伝達と光適応の定量的記述によって、何が未知のままなのか。 ここでは、以下の3つの例を挙げる。 まず、Nikonovらの実験条件下では光伝達利得の調節を示す証拠は得られなかったが、より高い照度レベル、より長い時間スケール、あるいは異なる種で利得調節が起こるかどうかは未知数である。 もしそうであれば、現在の光伝達の仕組みには含まれていない、さらなる生化学的メカニズムや分子構成要素の存在を意味することになる。 第二に、錐体の光適応の基盤となる分子機構についてはほとんど知られていない。 錐体は杆体よりも広い範囲をカバーすることができ、連続的な背景光で飽和させることは事実上不可能である。 錐体の光適応は、杆体よりも効率的な光適応機構で説明できるのか、それともさらに独自の機構が必要なのか、今後の研究によって明らかにする必要がある。 第三に、より高いレベルの視覚処理において、個々の視細胞の適応が視覚系全体の適応にどのように寄与しているかは不明である。 光受容体の光適応の3つの要素、細胞の脱感作、反応の加速、感度範囲の拡大が、どのように光適応した視覚をより速く、より良いコントラスト感度と高い空間分解能で機能させるかは、まだ解明されていない

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