人はなぜ老いるのか？ いつから老化が始まるのか？ 老化の目印は何か？ 何歳までなら大丈夫なのか？ このような疑問は、過去数百年の間、人類がしばしば考えてきたことです。 しかし、近年の分子生物学や遺伝学の進歩にもかかわらず、人間の寿命を支配する謎はまだ解明されていない。

老化の過程を説明するために多くの理論が提案されているが、いずれも十分に納得できるものではないらしい（1）。 伝統的な老化理論は、老化は適応ではない、あるいは遺伝的にプログラムされているとするものである。 現代のヒトの老化に関する生物学的理論は、プログラム説と損傷またはエラー説の2つに大別される。 プログラム説は、老化は生物学的な予定表に従っており、おそらく小児期の成長と発達を調節しているものを引き継いでいることを意味する。 この制御は、維持、修復、防御反応を担うシステムに影響を与える遺伝子発現の変化に依存している。 損傷説やエラー説は、老化の原因として、さまざまなレベルでの累積的な損傷を引き起こす生体への環境攻撃を強調している。 1）プログラムされた長寿。 老化は特定の遺伝子の連続的なスイッチのオン・オフの結果であり、老化に伴う障害が顕在化する時期を老化と定義している。 Davidovic博士らは、老化における遺伝子の不安定性の役割と老化プロセスのダイナミクスについて論じている(1)。 2) 内分泌説。 体内時計はホルモンを介して作用し、老化のペースをコントロールする。 最近の研究では、老化はホルモンによって制御されており、進化的に保存されたインスリン/IGF-1シグナル伝達（IIS）経路が老化のホルモン制御に重要な役割を果たすことが確認されている。 van Heemst博士は、IISと加齢のメカニズムの可能性について議論している(2)。 3）免疫学的理論 免疫系は時間の経過とともに低下するようにプログラムされており、その結果、感染症に対する脆弱性が高まり、老化や死亡につながる。 免疫系の働きは思春期をピークに、その後、年齢が進むにつれて徐々に低下することがよく知られている。 例えば、年齢が高くなるにつれ、抗体はその効果を失い、新しい病気と効果的に闘うことができなくなり、細胞ストレスを引き起こし、最終的には死に至ります(3)。 実際、免疫反応の異常は、心血管疾患、炎症、アルツハイマー病（AD）、がんなどに関連していると言われています。 これらの有害な結果すべてについて直接的な因果関係は確立されていませんが、免疫系は少なくとも間接的に関与しているとされています（4）。 細胞や組織には重要な部分があり、それが摩耗することによって老化が起こる。 老化した車の部品のように、体の部品も繰り返しの使用でやがて摩耗し、その部品が死んで、体も死んでしまう。 1882年にドイツの生物学者アウグスト・ワイスマン博士が提唱したもので、身の回りの身近なものがそうであることから、現在でも多くの人が至極納得できる理論です。 2）生活速度説。 生物の酸素基礎代謝の割合が大きいほど、その寿命は短い(5)。 ロロ博士は、パールの生存率説を修正し、成長（TOR）とストレス耐性（FOXO）のハードワイヤー的な拮抗を強調した説を提案している（7）。 3）架橋説 老化の架橋説は、1942年にJohan Bjorkstenによって提唱された(8)。 この説によると、架橋したタンパク質が蓄積すると、細胞や組織が損傷し、身体的なプロセスが遅くなり、結果として老化が進むとされている。 最近の研究では、加齢に伴うタンパク質の変化には、架橋反応が関与していることが明らかになっている(9)。 4) フリーラジカル説 1954年にGerschman博士が提唱し、Denham Harman博士が発展させた理論で（10、11）、スーパーオキシドなどのフリーラジカルが細胞の高分子構成成分に障害を与え、その障害が蓄積して細胞、ひいては臓器の機能を停止させると提唱するものである。 核酸、脂質、糖、タンパク質などの高分子は、フリーラジカルの攻撃を受けやすい。 核酸は、塩基や糖の付加、一本鎖や二本鎖の切断、他の分子との交差結合などを起こすことがある。 体内には酵素の形で天然の抗酸化物質があり、フリーラジカルの危険な蓄積を抑制している。これがなければ、細胞死の発生率が大幅に上昇し、寿命が短くなる。 この説は、抗酸化物質を与えたネズミの平均寿命が延びたという実験結果からも裏付けされている。 しかし、現時点では、この初期の提案に同意できない実験結果もある。 Igor Afanas’evの総説では、活性酸素種（ROS）シグナル伝達は、おそらく細胞老化や生物の老化を引き起こす最も重要な酵素・遺伝子経路であり、ROSシグナル伝達はフリーラジカル老化説のさらなる発展として考えられている（12）。 5）体細胞DNA損傷説。 DNA損傷は生体の細胞内で絶え間なく起こっている。 これらの損傷の多くは修復されるが、一部はDNAポリメラーゼなどの修復機構が、見かけ上の欠陥の生成と同じくらい速く修正できないため、蓄積していく。 特に、哺乳類の非分裂細胞では、DNA損傷が蓄積していることが確認されています。 遺伝子の突然変異は、年齢が上がるにつれて発生・蓄積し、細胞の劣化や機能不全を引き起こす。 特にミトコンドリアDNAの損傷はミトコンドリア機能不全を引き起こす可能性がある。 したがって、老化は体内細胞の遺伝的完全性の損傷から生じる。

1930年代以降、カロリー制限をすると実験動物の寿命が延びることが分かっている(13)。 その根本的なメカニズムを解明しようと、多くの研究が行われた。 しかし、1990年までは遺伝子レベル、分子レベルでの知見は限られていた(14)。 最近、Michael Ristowのグループは、この効果がミトコンドリア内でのフリーラジカルの生成の増加によるものであり、抗酸化防御能の増加を二次的に引き起こすという証拠を提示した(15)。 本特集では、下川先生とTrindade先生が、齧歯類モデルにおけるカロリー制限関連遺伝子や分子に関する最近の知見、特にフォークヘッドボックスO転写因子、AMP活性化プロテインキナーゼ、サーチュイン（特にSIRT1）がカロリー制限の効果にどのように関わっているのかについて述べている（14）＜8630＞＜8750＞神経疾患の中には65歳以上に発症するADなど年齢とともにリスクが高くなると考えられているものがある。 これらの病態に関わる分子基盤の発見や老化モデル系の作成・研究は、老化現象の理解を深めるのに役立つと考えられる。 ADの初期症状として最もよく知られているのは、新しい記憶を獲得することができなくなることです。 最近の研究では、成体脳の海馬に存在する内因性神経幹細胞が記憶機能に関与している可能性が示されている(16)。 海馬の神経幹細胞は、加齢に伴い減少することが知られているが（17）、その理由は不明である。 細胞のターンオーバーが激しい臓器において、幹細胞の機能を長期間維持するためには、テロメアの維持が不可欠であることはよく知られている(18)。 1961年、Hayflick博士は、ヒトの細胞の分裂能力は約50回に制限され、それ以降は単に分裂を停止する（老化のHayflick限界説）ことを理論的に示した(19)。 テロメア理論によれば、テロメアは細胞分裂を繰り返すたびに短くなることが実験的に示されている(20)。 卵細胞や精子細胞などの特定の細胞は、テロメラーゼを使って染色体の末端にテロメアを復元し、細胞が繁殖を続けられるようにし、種の存続を促進するのである。 しかし、ほとんどの成体細胞にはこの能力がありません。 テロメアが臨界長に達すると、細胞はかなりの速度で複製を停止するため、死滅し、やがて生物全体が死滅することになる。 テロメラーゼは、幹細胞が広範囲に分裂した後のテロメア短縮を完全に防ぐこともできないため、老齢期の器官恒常性維持において、幹細胞の複製履歴が適時に制限され、その後徐々に衰退していくという推定上のメカニズムを提供している（18, 21）。 最近の研究では、海馬の神経幹細胞では加齢とともにテロメアが短縮し、テロメラーゼ欠損マウスでは神経分化や神経新生が損なわれることが示されている(22)。 これらの知見を総合すると、脳の老化、神経幹細胞、神経疾患との関連性が示唆される。 Taupin博士は、神経疾患の病態における成体神経新生の役割を強調することで、老化と神経新生の関連について論じている（23）。

全体として、老化の理論は複数提案されているが、この問題についてのコンセンサスは今のところない。 提案されている理論の多くは、互いに複雑に作用しあっている。 既存の加齢理論や新しい加齢理論を理解し、検証することで、人類の寿命を延ばすだけでなく、うまく加齢を促進することができるかもしれない

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