4.考察

メトトレキサート（MTX）は、ある種の血液がん、固形がん、関節リウマチの治療に用いられる抗葉酸細胞毒性剤である。 HDMTXは、骨髄抑制、肝障害、腎障害、肺障害など多くの重篤な毒性作用を有する（Bleyer, 1977）。 HDMTXは、MTXの投与量が>1 g/m2と定義され、ほとんどの骨肉腫のプロトコールでドキソルビシンおよび白金製剤と組み合わせて投与される（Ferguson and Goorin, 2001）。

胸水または腹水などの第三液があることは、HDMTX投与の重要な禁忌である。 胸水はMTXの血漿半減期を延長させ、その結果、MTXへの曝露が長くなり、毒性のリスクを高めることにつながる。 HDMTX投与前に第三腔液を排出することは、毒性を防ぐために推奨される（Fox，1979）。

多くの薬物-薬物相互作用は、MTXの排出を遅らせたり、その副作用を増強したりして、HDMTX療法の安全性を損なうことがある。 主要な薬物相互作用のひとつに、TMP-SMXとMTXの同時使用があります。これは、場合によっては致命的となりうる重篤な相互作用です。 TMP-SMXは、トリメトプリムとスルファメトキサゾールをそれぞれ1：5の割合で配合した相乗効果のある固定化合物です（Kielhofner、1990）。 スルファメトキサゾールとトリメトプリムはともに合成葉酸拮抗薬です。 このような併用は避けるか、MTX開始3日前までにTMP-SMXを中止することが推奨される（Al-Quteimat and Al-Badaineh, 2013）。

臨床エビデンスは、MTX（主に高用量）とオメプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾールなどのプロトンポンプ阻害薬（PPI）の併用が、メトトレキサートのクリアランスを低下させ、メトトレキサートの血清レベルを上昇させ、その結果MTX毒性のリスクを増大させることを示唆しています。 したがって、MTXとパントプラゾールのようなPPIの併用は、我々の場合、推奨されない。必要であれば、ラニチジンのようなH2ブロッカーを代わりに使用すべきである（Bezabehら、2012）。

NSAIDs は、腎灌流を減少させて毒性の可能性を伴う血清MTXレベルの上昇を引き起こすことがある（Baxter、2011）。 また、MTXはタンパク質と強く結合しており、NSAIDsによって置換される可能性があります（Kavanaugh and Broide, 2009）。

新たに発表された系統的レビューによると、適切なモニタリングが行われていれば、HDMTXとNSAIDsの併用は安全であると考えられているようです。 しかし、抗炎症作用のある量のアスピリンの使用は避けるべきです（Colebatch et al. ケトプロフェン、インドメタシン、サリチル酸塩、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナクは、MTXで治療した患者に異なるレベルの毒性をもたらすことが示されています（El-Sheikhら、2007年）。 この場合、患者はトラマドールを投与されているので、この相互作用を避けるためにアスピリンを中止することが妥当である。

HDMTXは不適切に使用すると重篤な毒性を引き起こすことがあるので、HDMTXの安全かつ有効な使用を促進するために一定の予防措置を適用する必要がある。 これらの注意事項には以下が含まれます：

。