Case presentation

16歳男子青年が「イライラ、退行行動、アパシー、泣き、不登校」を訴えて当科を受診した． 両親の問診により、この訴えは過去1年前からあったことがわかった。 母親との別離時に不安を示すようになり、頻繁に涙を流し、漠然とした痛み、無気力、物忘れ、集中力の低下を交互に繰り返し、焦燥感、無感情、注意力散漫、睡眠と食欲の低下などを訴えていた。 言語能力も低下し、仲間から次第に孤立していった。 学校に行くのを拒み、行かせても頻繁に不登校になりました。 両親の報告によると、彼は頻繁に興奮し、自由な時間をコンピュータの前で過ごし、オンラインで商品を購入するためにクレジットカードで過度の借金をしていたそうです。 過去に強迫的な買い物や買い物の習慣はなかった。 青年期の病前性格は、外向的、真性、活動的とされた。 彼は友人たちから好かれていたが、学業面では小学2年生から注意力に問題があったことが報告されている。

精神状態検査では，注意力，集中力の低下，不眠，作業・短期記憶の低下，初耳（ノック，呼び出し音），嗅覚（焦げたゴム，香水，タバコ），幻覚（白い人型のもの，特に夕方），消極的自殺念慮が認められた． 判断力、抽象的思考、現実のテストが損なわれていた。 発話は低音で、思考過程は緩慢であった。 思考内容は貧弱で、身体的不満、参照妄想、罪悪感、思考放送に支配されていることがわかった。 気分は鈍く、感情の幅は制限されていた。 精神運動量と食欲は低下していた。

患者は、それらの不満は過去1年間に生じ、過去3カ月に幻覚が追加されたと報告した。 過去1か月以内に参照妄想（他人が自分を見て話していると思うこと），罪の意識妄想（自分が罪を犯したので罰せられると思うこと）が生じ，自分の考えを他人が読んで理解できるように放送されると報告した。 精神作用物質の使用歴、脳炎、抗精神病薬・制吐剤の使用歴、一酸化炭素や有機リン酸化合物への曝露歴、ストレス要因などはなかった。 患者はベジタリアンではなかった。 過去の病歴と家族歴は，精神病理と慢性疾患のいずれにも異常はなかった． 身体および神経学的検査では，舌炎，運動失調，両肩の硬直，左肘の歯車状硬直，小脳検査での両側の協調障害，腕の振りの減少，仮面顔貌が認められた． 末梢神経障害の徴候や症状は認められなかったが、ロンベルグ徴候が認められた。 脳波，筋電図，体性感覚誘発電位，脳脊髄液分析，頭部MRI，甲状腺・肝機能検査，膵酵素，電解質，パラトルモン，セルロプラスミン，全血球数は正常範囲内であった． HIV（ELISA法）は陰性であった。 24時間尿の銅濃度は正常範囲内であった． 眼科的検査でカイザーフライシャー環の存在は否定された． ライト染色による末梢血塗抹標本は正常であった． 内視鏡検査で胃粘膜の萎縮が認められ，内視鏡検査中に採取した生検試料からヘリコバクター・ピロリのコロニー形成が認められた． ビタミンB12欠乏の原因を調べるためにシリングテストが実施され、放射性同位元素によるビタミンB12濃度がステージIとIIともに低く、吸収不良を反映していると考えられた。

Beck Depression (BDI) とAnxiety Inventories (BAI) による心理テストではそれぞれ35点（カットオフスコア=17、重度の抑うつ症状）と36点（重度の不安であるものの、臨床的にはカットオフスコアを定義せず）だった . また，トルコ版ヤング躁病評価尺度（YMRS）は，臨床的なカットオフスコアがなく，13点であった。 精神病症状はPositive and Negative Syndrome Scaleで評価され、患者はPositive、Negative、General Psychopathologyのサブスケールで20、23、56点（合計99点）であった。 ビタミンB12は6-8時間絶食後、Advia Centaur XTTMによる免疫測定法で166ng/mL（正常値197-400ng/mL）、葉酸とトランスコバラミン値は正常であることが確認された。 ヘモグロビンは10g/dL（正常値14〜18g/dL）、MCVは98fL（正常値80〜100fL）であった。 骨髄検査では巨赤芽球性変化は認められなかった。

病歴と評価の結果、情動・不安症状に精神病症状が重なっていることから、DSM-IV-TR基準によりビタミンB12欠乏による混合型精神病性気分障害と診断し、治療としてリスペリドン 0.5 mg/日とビタミンB12 500 mcg/日筋注製剤を開始した。 リスペリドンは、小児および青年期の精神病、広汎性発達障害、精神遅滞、気分障害、破壊的行動障害の治療に最もよく使用される非定型抗精神病薬の一つであり、ビタミンB12との相互作用が知られていないことから選択された。 急性期の精神病や気分障害に対するリスペリドンの通常用量は2-8mg/日と報告されていますが、私たちは、医学的検査と治療が完了するまでの間、患者を安定させるためにリスペリドンを0.5mg/日で開始しました。 同時にヘリコバクター・ピロリの治療が開始され、クラリスロマイシン1000mg/日、ランソプラゾール60mg/日、アモキシシリン2000mg/日が処方された。 2週間目の経過観察では、精神病の特徴はなく、ロンバーグ徴候は陰性、小脳の検査は正常範囲内であった。 錐体外路症状は軽減していた。 本人，母親ともに無気力，泣き声，退行行動，不登校が減少したことを報告した。 BDIとBAIの評価はそれぞれ9点と15点であり、ESRSとYMRSの評価はともに3点であった。 PANSSのスコアは、陽性、陰性、一般精神病理がそれぞれ13、15、36であった（合計64）。 ビタミンB12濃度はこの来院時に595ng/mLと測定された。 2週目にリスペリドンを中止し、ビタミンB12の非経口投与を月1回、3ヶ月間継続した。 ビタミンB12濃度によるBDI、BAI、PANSSとその下位尺度、YMRS、ESRSの変化の時間経過を図11に示す。

1ヶ月目の経過観察の内視鏡検査と生検で、胃粘膜からピロリ菌が除菌されていることが確認された。 さらに6か月間1か月間隔で経過観察を行い、最終評価時に精神症状の再発はなかった。

本研究は、精神症状を伴う混合型気分障害症状に加え、錐体外路症状を呈した青年期のビタミンB12不足症例とそのビタミンB12治療への反応について報告するものである。 本症例では、1週間目から精神病症状の改善が認められたとの報告から、リスペリドンの同時投与は限界と考えられるが、投与量が0.5mg/日と急性精神病や気分障害のコントロールに推奨される用量より低いことから、ビタミンB12による治療の有益性を支持するものである。

これまで、ビタミンB12と葉酸の欠乏に伴う錐体外路症状を伴う精神病性障害の報告は、12歳の男性青年で1例のみで、この例もトルコからの報告であった． また、ビタミンB12欠乏症が、なぜある患者には顕著な神経心理学的症状をもたらし、他の患者には起こさないのか、その理由も不明である。 地中海沿岸諸国では有病率が高いメチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素（MTHFR）遺伝子のC677T多型は、ビタミンB12濃度が欠損している患者を血液学的症状の出現から守るかもしれないし、この遺伝子のホモ接合性は、トルコの集団、特に東トルコの集団で高くなる可能性がある

また我々の患者とドガンらの報告の両方で興味深い特徴は、発症時にピラミッド外症状が顕著であるようだ . これはMTHFR多型による神経症状と血液症状の分離によるものか、あるいはMethly-malonic academiaで観察されるような大脳基底核、特に淡蒼球の変化によるものであろう． また、メチル-マロニルCoAミューターゼの変異がそれほど重篤でない患者は、最初は無症状で、ビタミンB12欠乏の状況下で酵素の活性が低下し、基底核に変化をもたらす可能性があるとも考えられている。 また、我々の患者と他の2例の錐体外路症状を伴うビタミンB12欠乏症の患者はいずれも男性であることも印象的である。 ビタミンB12欠乏症の錐体外路症状の病態は、間接的な証拠はあるものの、明確にはなってはいない。 まず、炭素移動代謝におけるS-アデノシルメチオニン（SAM）は中枢神経系における唯一のメチル供与体であり、MTHFR酵素のノックアウトマウスでは、SAMの減少、グローバルDNA低分子化、小脳病変が報告されている。 第二に、細胞内の主要な酸化還元緩衝剤であるグルタチオンの前駆体であるシステインは、ホモシステインの分解産物であり、炭素移動代謝が行われる。 神経細胞はこの経路を持たず、生成はグリアに依存しているため、酸化的損傷を受けやすくなっている。 MDA（マロンジアルデヒド）は膜の過酸化脂質の指標であり、MMA（メチルマロン酸）は通常、乳児の急性錐体外路症状を呈する先天的な代謝異常であるが、ビタミンB12投与に反応することがあるという事実も、おそらく特にドーパミン作動性ニューロンに対する酸化的損傷の防止におけるビタミンB12の重要性を支持する … 第三に、MTHFRはテトラヒドロビオプテリンの代謝にも関与しており、後者はドーパミンとセロトニンの合成に必要である。 また、特定の膜受容体に直接作用してモノアミン神経伝達物質を放出し、ドーパミン神経細胞に対して特定の保護的な抗酸化作用を有する。 ドーパミンはまた、神経膜のリン脂質のメチル化を促進し、この反応は単炭素葉酸経路に依存するため、ドーパミン神経伝達と単炭素代謝の関係の重要性が強調される。 最後に、コリン合成がSAMに依存していることから、コリン作動性シナプスも病態生理に関与している可能性がある。 大脳基底核の中でも特に淡蒼球は、このような病態生理の影響を受けやすいと思われる。 どのような病態生理学的メカニズムが関与しているかにかかわらず、さまざまな年齢層のビタミンB12欠乏症患者における錐体外路症状の有病率を明らかにするために、より大規模なサンプルを用いたさらなる研究が必要である

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