百日咳は、主に百日咳菌（Bordetella pertussis）によって引き起こされる呼吸器系の急性感染症で、Bordetella parapertussisはあまり見られない(1)。 20年前までは、成人の百日咳は医学的な好奇心の対象であったが（2-4）、特定のBordetella属抗原の精製、正確な血清診断を可能にする信頼性の高い酵素免疫測定法の開発、ワクチン接種による免疫期間の理解が進んだことにより、百日咳が成人の長引く咳の原因としてよく知られていることが明らかにされた。 実際、その発生率は過去10年間、成人および青少年の双方において徐々に増加している。 成人の長引く咳の原因としての百日咳の重要性が認識され、新しい百日咳ワクチンの出現を考えると、百日咳の病因に関する現在の概念、成人におけるその疫学、予想されるアセラーワクチンの影響の有用性について見直すことは時宜を得ているといえるでしょう。

百日咳の名前のルーツ（「per」は集中的または悪質な、「tussis」は咳を意味する）は、比較的軽い全身性の訴えを伴う進行性で反復性の発作性咳を特徴とするこの病気の臨床症状を適切に表しています。 百日咳」という言葉は、小児によく見られる特徴的な吸気性の咳に由来しています。 この病気は、16世紀にイギリスで初めて言及されましたが、17世紀にはSydenhamによって初めて明確に記述されました(5)。 百日咳菌と多発性咳嗽菌は、非移動性のグラム陰性球菌で、幅と長さが1μm以下と細菌の中では最小の部類に入る。 近年，百日咳菌が産生する病原因子やその発現制御，作用の分子機構について多くの情報が得られている． 百日咳菌の病原因子については、最近、総説が出されているので(7)、ここでは簡単な説明にとどめる。 重要な病原因子としては、アドヘシン、アデニル酸シクラーゼ（AC）毒素、気管細胞毒素（TCT）、百日咳毒素（PT）などがある。 アドヘシンや凝集素（糸状菌ヘマグルチニン、パータクチン、フィンブリアーなど）、そしておそらくTCTやPTは、鼻咽頭から気管気管支樹の深部に至る繊毛性呼吸器上皮細胞と冗長に相互作用を行う(8)。 FHAは、細胞表面の特異的インテグリンとの相互作用により、百日咳菌と様々な種類の細胞との結合を媒介すると考えられており、ほとんどのアセラーワクチンの構成要素となっている。 Pertactinは、結合に寄与する外膜タンパク質であり、新しいアセラーワクチンに含まれている。 フィンブリアーも細胞表面への結合に関与しているが、プロセスの後期段階にある。

接着因子の発現に続いて、タンパク質外毒素とTCTが時間差で制御されて産生されることが、百日咳の臨床症状の分子的基盤であると考えられている(9)。 AC毒素，TCT，PTの産生は宿主に大きな影響を与え，後者が百日咳の特徴的な臨床像をもたらす主要な要因であると提唱されている． 百日咳菌のACはヘモリシンでもあり、食細胞の抗菌機能に大きな影響を与える非常に高いレベルのcyclic AMPの産生を触媒する能力を持っている。 また、この毒素はマクロファージなどの細胞のアポトーシスを誘導する。 ペプチドグリカン層のリサイクル過程の分解産物であるTCTの分子構造が決定されており(10)、繊毛のうっ滞や呼吸器上皮細胞への致死作用をもたらす能力を有している。 分子レベルでは、TCTはインターロイキン-1産生と一酸化窒素合成酵素を誘導する。 PTは、細菌のリボシルトランスフェラーゼの一種で、シグナル伝達を阻害することにより、特定の宿主タンパク質、特に宿主細胞のGタンパク質を修飾する能力を持っている。 複数の標的細胞に作用するため、様々な作用を引き起こす(7)。 ラットモデルで純粋なBordetella属菌とPT欠損Bordetella属菌を気管内投与したところ、PTが百日咳の咳の誘発に関与していることが指摘されている（11,12）。 また、咳の持続時間が長いことから、長時間作用型の毒素の関与が示唆されている。 PT は，リンパ球増殖の誘導，ヒスタミンの感作，グルコースの利用促進など，他の生物学的作用も有している． PTが単独で病原性を発揮するのか、あるいは他の因子や促進因子を必要とするのかは、まだ完全には解明されていない。 百日咳は世界中に分布する疾患であり、百日咳ワクチンの成分として含まれている。 その疫学と自然史に関する知識の多くは、1900年代の初期に得られたもので、1940年代後半に最初のワクチンが導入される前のものである。 この病気は一年中発生し、感染率は感受性の高い人との親密さと接触頻度に大きく支配される。 伝染力が非常に強いため、感染者の家族内発症率は70〜80%に達するとしばしば報告されている。 また、この病気は風土病であるだけでなく、2〜5年ごとに流行のピークを迎えていた。 ワクチン以前の時代には、米国での平均発症率は人口10万人あたり157人と報告されていた。 しかし、報告率はわずか18％と推定され、調整後の発症率は872/10万人とかなり高いものであった。 また、60％から80％が5歳以下の小児に発症し、15歳以上の発症は3％以下であった(5)。 百日咳は乳幼児死亡の重要な原因であり、死亡率は一時期、人口1000分の4.3まで上昇した。 ワクチン接種前の成人では、百日咳はまれな疾患であり、症状も重篤でないことが多かったと考えられている。 これは、小児期や思春期に百日咳に繰り返し曝露され、成人の免疫力が高くなったことに起因すると思われる。 しかし、Bordetella属菌の貯蔵庫としての成人の重要性はいくつかの出版物で強調されており、Cherry (5) はLuttingerの1916年の「Pertussis Pete」の原記載から抜粋したヴィネットを紹介している。 5158>

ワクチン接種後の時代には、百日咳の発生率は劇的に減少したが、循環流行期が続き、低いレベルの常在感覚にとどまっていた。 このことは、予防接種が病気をコントロールすることはあっても、必ずしも集団における菌の循環をコントロールするものではないことを示唆するものであった。 また、ポストワクチン時代には、プレワクチン時代と比較して、発病のピーク年齢が変化している。 1982年から1997年までの米国における百日咳の発症率は緩やかな上昇を示し、成人における百日咳の実際の増加、あるいは少なくともこの集団における認知度の上昇が大きく寄与したと考えられている(13)。 米国バーモント州で発生した百日咳の最近の研究では、症例の23％が20歳以上で確認されたことが明らかになった(14)。 米国マサチューセッツ州の青少年における百日咳の発生率は、1989年の人口10万人あたり13人から1996年には人口10万人あたり121人に増加し、成人でも同期間に人口10万人あたり0.4人から6人に増加したと報告されています (14)。 米国疾病対策予防センターのデータによると、10歳以上で発症した全報告例の割合は、1980年の13％から1998年には47％に上昇した(14)。 これらの増加のすべてが、認識と報告の改善に関係しているわけではないと考えられている。 これらの報告や成人における百日咳の発生に関する他の報告(15-21)では、共通の特徴として、発作的な咳と2週間以上続く咳が挙げられている。 したがって、おそらく成人が百日咳B型患者の大半を占め、感染の主要なリザーバーとなっていることは明らかである。

カナダにおける百日咳の発生率も全細胞ワクチンの導入後、劇的に減少したが、7歳未満の小児のワクチン接種率が高いにもかかわらず、過去10年間で増加傾向にある(22,23)。 1990年代の年間平均発生率は、10〜19歳で24/10万人、20歳以上で2.7/10万人であった。 カナダの3つの研究では、青年および成人における家庭内接触による百日咳の二次攻撃率は、18歳から29歳では11％から18％、30歳以上では8％から33％と推定されている（24〜26歳）。 最近では、カナダの青年および成人の10％から25％が百日咳に感染しやすいと推定されている(27)。 これらの結果は、小児期に全細胞ワクチンを接種した人の免疫力が低下していること、より免疫力の持続する自然感染を獲得したと考えられる集団の減少、診断と監視の改善、オリジナルの全細胞ワクチンが調製された百日咳菌の株と比較して現在の株では遺伝子が変化している可能性があると説明されている。

乳幼児や小児のための反応原性の低いワクチンの探索は、PT、FHA、ペルタクチン、フィンブリアアグルチノゲンなど百日咳菌の1つ以上の精製タンパク質を含む非細胞性百日咳ワクチンの開発につながった。 これらの製剤の安全性と免疫原性は、乳幼児や小児に投与する前に、まず成人において証明された(28-36)。 これらの研究は、年長児や成人へのブースター接種として、細胞性ワクチンを使用する道を開いた。 カナダの予防接種諮問委員会は、最近、破傷風とジフテリアのトキソイドと組み合わせた百日咳ワクチンの成人への使用に関する勧告を発表した(27)。 これらの勧告は、百日咳ワクチンのアセルス製剤のブースター投与が百日咳の疫学に及ぼす影響についてのデータがほとんどないことを認めた上で行われた。 現在、カナダで初めて認可された破傷風・ジフテリア・百日咳混合ワクチンは、過去に免疫のある成人および12歳以上の青年に使用される通常の破傷風・ジフテリアのブースター用量の代わりとして推奨されるものである。 本ワクチンは、一次接種用としては推奨されていません。 その目的は、カナダにおける百日咳感染に関連する罹患率と死亡率を減少させることです。 興味深い議論は、成人の保菌や乳幼児への感染を減らす可能性のある新しい混合ワクチンを10年間隔で成人に広く提供すべきか、あるいは選択的標的プログラム（デイケアワーカー、医療従事者）がより費用対効果が高いかどうかです。 新しいデータが出てくれば、これらの疑問に対する答えが、集団単位での最良の選択肢について政策立案者を方向付けるために利用できるようになるはずである。 どのような方針をとるにせよ、過去20年間に指摘された百日咳の発生率の増加は今後も続く可能性は低く、医学文献に「Pertussis Pete」が新たに登場することがないよう願うばかりである

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