METHODS

ウィスコンシン州マーシュフィールドのマーシュフィールドクリニックで、インフルエンザシーズンに急性呼吸器疾患で診察を受けた1～79歳の患者を前向きにリクルートした。 発熱，悪寒，咳の持続時間が<120時間（5日間）と報告された患者をインフルエンザ検査の対象とした。 参加前に、患者は本試験とは無関係の医療従事者によって評価された。 倫理的な理由から、研究への参加は、評価を受け、抗ウイルス療法を処方されていない患者に限定された。

書面によるインフォームドコンセントの提供後、研究コーディネーターは、迅速抗原試験（2007-2008年中）および／またはリアルタイム逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）（全シーズン）によるインフルエンザ試験のために鼻または鼻咽頭スワブを採取した。 逆転写PCRは、米国疾病対策予防センターのプライマーとプローブを用いて、現地で実施された。 迅速検査は通常4時間以内に、逆転写PCRは24時間以内に結果を得ることができた。 迅速検査が陽性であることは、RT-PCRによって確認された。 8983>

患者>88ポンドにオセルタミビルまたは同一のプラセボカプセル75mgを1日2回，5日間（10回）投与した． 体重が88kg以下の小児には，濃度15 mg/mLの液体オセルタミビルまたは体重に応じた標準用量のプラセボを投与した。 カプセル剤と懸濁液は別の無作為化表を使用し、6ブロックごとに連番で活性剤とプラセボを無作為に割り当てた。試験薬は無作為化表に従って事前に準備し、連番の無作為化番号をあらかじめラベルに記載した。 8983>

試験開始直前(0日目)と試験開始後3日目または4日目に追加のスワブを採取した。 培養陽性の参加者はほとんどいなかったため、感染性ウイルスがなくてもウイルス核酸が検出可能であることを認識し、ウイルス排出を概算するためにRT-PCR検出を使用した。

無作為化参加者（または保護者）は、毎日朝夕、電話またはオンラインで安全に症状調査を実施した。 報告は、試験薬開始後少なくとも7日間、または症状が消失するまで（最長14日間）続けられた。 参加者はデジタル口腔体温計を受け取り、朝晩に体温を測定し記録するように指示された。 各報告期間において、参加者は発熱、咳、疲労、鼻づまり、喘鳴、頭痛、筋肉痛、喉の痛みなどの症状を0（ない）から3（重い）までのスケールで報告した。 症状のスコアは0（すべての症状がない）から24（すべての症状が重い）までの範囲であった。 頭痛、のどの痛み、筋肉の痛みは、保護者がこれらの症状を確実に特定できないため、生後24ヶ月未満の子供には評価しなかった。 8983>

この研究は当初、2年間（2007-2008および2008-2009）、525人の患者を登録し、無作為化する目的で資金提供されました。 このサンプルサイズは、発症から48～119時間後に治療を開始したオセルタミビル投与者とプラセボ投与者の間で、罹病期間の0.6日短縮とウイルス排出量の1.2日減少を検出する80％の検出力があると推定されました。 予期せぬ出来事により、募集は4シーズンにわたって行われ、目標のサンプルサイズは達成されませんでした。 2シーズン目（2008～2009年）は，オセルタミビル耐性インフルエンザウイルスが高発生したため，2月に登録を中止した． 2008年から2009年にかけての登録は本解析から除外し，記述的な結果は別途発表した． 2009-2010 年は，試験参加者の登録準備が整う前の 10-11 月に H1N1 が流行し，12 月上旬の試験参加開始後はインフルエンザがほとんど見られなくなった． 2010-2011年は、研究資金が枯渇したため、シーズン半ばに登録を中止した。

RT-PCRによりインフルエンザが確認された参加者のうち、発症から<120時間後に治療グループをランダムに割り当て、割り当てられた薬を1回以上服用し、症状に関する調査を1回以上行った参加者を対象に、Intention to treat分析を用いて結果を評価しました。 すべての解析は、アンマスキング前に指定され、疾病期間に対する無作為化／投薬開始に基づいて層別化された：早期治療（疾病期間<48時間）および後期治療（疾病期間48-119時間）。 Kaplan-Meier解析により、症状消失までの時間および無作為化後3-4日目のPCR陽性率を調べた。 症状消失は、症状スコアの合計が≦2であり、軽症以上の症状がない（症状スコア≦1）最初の24時間の開始時点と定義された。 症状消失の定義は、解析前に、症状スコアの合計を考慮しないオリジナルのプロトコルから若干変更された。 症状消失までの時間は、無作為化時点から症状消失まで12時間刻みで計算した。 各治療群の生存曲線はlog-rank検定で比較し、特定の時点における生存率の比較はKlein and Moeschbergerに記載された方法で行った。 8983>

無作為化後のPCR検査のための検体は、一部の参加者（n = 16）では入手できず、一部の参加者（n = 4）は無作為化から無作為化後3-4日目までに複数回検体を提供した。 2つの治療群におけるウイルス検出を評価するために、無作為化後3-4日目にRT-PCRが陽性となる推定確率を検討した。 参加者は、3日目または4日目にPCRの結果が陰性（失敗）または陽性（打ち切り）であった場合、時間対イベント値として3.5を割り当てられた。 3-4日目のPCR陽性確率は、時間3.5での生存関数に基づいて計算された。

自覚症状の重症度に対する治療の効果は、最大および平均重症度スコアを用いて評価された。 平均重症度スコアは、無作為化から症状消失の最初の期間までのすべての報告期間の症状重症度スコアを合計し、報告期間の数で割って各参加者について算出した。 3126>24ヶ月の子供（n = 5）は、すべての症状を報告するよう求められなかったため、病気の重症度の分析から除外された

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