Position statement – 農薬とがん 農薬と癌
Key messages
- 「農薬」という言葉は、何百もの合成および天然由来の化学物質（すなわち、農薬）を表しています。このため、「農薬」という用語は、雑草を含む昆虫やその他の農業害虫を抑止するために設計された、または自然に生成された何百もの合成化学物質（すなわち、植物によって生成されるもの）を表します。 農薬の広い用語は、除草剤と殺虫剤の両方を含んでいます。 合成および天然由来の化学農薬の種類が多岐にわたるため、それらがヒトにがんを引き起こす可能性を正確に評価することは困難です。
- 農薬への曝露とがんの関連性を検討したオーストラリアの証拠は、非常に限られています。 これは、a) 実施された研究が非常に少ない、b) 特定の農薬への曝露によるがんリスクを検討する研究は、研究対象者の数が少ないため限界がある、c) 農薬に使用される化学物質の種類が多い、d) 農薬を使用している可能性のある労働者が他の発がん性物質に曝露している、などの理由による。 これらの要因により、現在オーストラリアで使用されている農薬とがんとの直接的な関連性を立証することは不可能です。
- 農薬として使用されている3つの化学物質、ヒ素、酸化エチレン、リンデンは、国際がん研究機関（IARC）によってグループ1発がん物質、つまり決定的な発がん原因と評価されている物質であり、特定の農薬に汚染物質として含まれている可能性がある2、3、7、8-テトラクロロジベンゾ-p-ジオキシン（TCDD）でも同様です。 オーストラリアでは、ヒ素およびヒ素化合物は農薬に使用されていませんが、酸化エチレンは2012年7月までオーストラリアで使用が許可されている3種類の農薬に使用されています。
- 6つの特定の農薬、カプタフォル、二臭化エチレン、グリホサート、マラチオン、ダイアジノン、ジクロロフェニルトリクロロエタン（DDT）は、がんの原因であると考えられるものとして分類されています（グループ2A）。
- 7種類の農薬：テトラクロルビンホス、パラチオン、メトラクロール、ペンジメタリン、ペルメトリン、トリフルラリン、2,4-ジクロロフェノキシアセティック酸（2,4-D）は、癌の原因の可能性として分類されています（Group 2B）。 これらの化学物質が癌を引き起こすかどうかを判断するには十分な証拠がなく、さらなる調査が推奨されます。
- 殺虫剤などの家庭用農薬を使用すると、家庭内に残留している農薬にさらされる可能性があります。 しかし、オーストラリアにおける家庭用殺虫剤の使用とがんを関連づける明確な証拠はありません。
- メタアナリシス（複数の国際研究の分析）では、妊娠中に殺虫剤にさらされた女性とその子どもの白血病のリスク上昇との間に関連があることが示されています。 これらの研究は限定的であり、因果関係を確認することはできませんでした。
- オーストラリアで消費される食品に残留している農薬が癌を引き起こすという証拠はない。 (実際、農薬の使用に最もよく関連する食品である新鮮な野菜や果物の消費は、がんの予防に役立ちます)。
- 特定の農薬がヒトのがんリスクを高めることが証明された場合、最も悪影響を受ける可能性が高いのは、最も高いレベルの曝露を受けた人たちです。 これは、仕事の日常的な部分としてそれらの農薬を扱う人々である可能性が最も高いです。
- 全体として、農薬が癌を引き起こすかどうかに関する証拠は、上記の理由により限られており、農薬への曝露と癌との間に関連性があるかどうかを結論づけることはできません。
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Overview
農薬は農業、その他の職場、家庭で広く使用されています。 農薬に使用されている化学物質の中には、実験室や疫学調査を通じてがんに関連するものがあります。 しかし、一般的な農薬の使用とがんを結びつける決定的な証拠はありません。
農薬に使用される化学物質は多岐にわたり、農薬にさらされた人ががんにつながる共同要因も考えられるため、オーストラリアで使用されている農薬とがんの間に直接的な関連性を確立することは不可能です。 しかし、直接的な化学物質や残留接触による農薬の暴露とがんとの間に関連性がないことを決定的に示す証拠も不十分である。
この見解は、農薬への職業的、食事的、残留／環境的曝露の発がん性の可能性に関する証拠の概要を示すものである。
特定の農薬成分
「農薬」という用語には何百もの個別の化学物質が含まれ、したがって曝露とは広範囲の製品との接触を指す。 ヒトにおける発がん性の証拠を見つけるのは難しく、研究には非常に多くの人々を何十年も追跡調査し、農薬の量や暴露時間の長さなど、特定の農薬暴露に関する詳細な情報が必要です。 動物実験は、農薬の発がん性の可能性をある程度示すことができますが、その結果が必ずしもヒトに適用できるとは限りません。 また、ある物質が細胞内でがんを引き起こすメカニズムが、その物質（例えば化学物質）がヒトでどのように作用しそうかを説明できるように、メカニズム的な証拠も重要な検討材料となります。 例えば、IARCは当初、除草剤アトラジンをラット実験に基づいてヒト発がん性物質（グループ2B）の可能性があると分類していました。 しかし、そのメカニズムはヒトには無関係であることが判明し、化学物質はグループ3（分類不能）に格下げされ、その後の疫学調査でもアトラジンと発がんとの関連は認められませんでした。 2015年のIARCの評価では、除草剤グリホサートが強いメカニズム的証拠に基づいて、ヒトに対する発がん性の可能性（グループ2B）から可能性が高い（グループ2A）に格上げされました。
ヒ素化合物は肺がんの原因として知られており、IARCによって、ヒトにがんを引き起こすことが決定的であるとされるグループ1に分類されています（付録1をご参照ください）。
エチレンオキシドはグループ1内に分類され、少なくとも2013年7月まで、5つの燻蒸剤の成分として認可されています。 2015年、IARCは殺虫剤リンデンを、リンデンへの職業的曝露の増加に伴う非ホジキンリンパ腫リスクの有意な増加を報告した疫学研究により、グループ1に分類した。 これらの明確な例外を除いて、特定の農薬が特定のがんと決定的に関連することはなく、示唆された関連は農薬のクラスまたはタイプによってグループ化されていません。
IARCはまた、「非砒素系殺虫剤の散布と適用」を発癌の可能性が高い原因として分類している。 しかし、このカテゴリーに分類されているのは、カプタフォル、エチレンジブロマイド、グリホサート、マラチオン、ダイアジノン、ジクロロジフェニルトリクロロエタン（DDT）という特定の6種類の農薬だけです。 ヒトに対する発がん性の証拠は限られていますが、グリホサート、マラチオン、ダイアジノンの発がん性については、3剤ともin vitroでヒトや動物の細胞にDNAや染色体損傷を引き起こすという強いメカニズム上の証拠があります。 いくつかの農薬は、発がんの原因である可能性があると分類されています（グループ2B）。
フェノキシ系除草剤、クロロタロニル、ジクロルボス、オルトフェニルフェノール酸ナトリウムは農業用として認可されていますが、一部は現在審査中となっています。 パラジクロロベンゼンは、農業用農薬としては使用されていませんが、防虫剤、尿器用ケーキに使用されています。 2015年3月、IARCは殺虫剤のテトラクロルビンホスとパラチオンを、実験動物でがんを引き起こすという説得力のある証拠に基づき、ヒトに対して発がん性がある可能性がある（グループ2B）と分類した（付録1参照）。 2015年6月には、除草剤2,4-ジクロロフェノキシ酢酸（2,4-D）が、実験動物における限られた証拠と2,4-Dが酸化ストレスを誘導するという強いメカニズム的証拠に基づいて、グループ2Bに分類されました（ヒトで作動しうるメカニズムについて）。
米国農業健康調査は、農薬曝露とがんの関連性を評価する最大の前向き研究である。 57,000人以上の農薬散布者（ほとんどが男性）と、散布者の配偶者（ほとんどが女性）32,000人を対象に行われた。 2010年、この研究の28の発表論文のレビューにより、32種類の農薬のうち19種類が、肺がん、膵臓がん、腸がん（結腸・直腸）、前立腺がん、脳腫瘍、膀胱がん、メラノーマ、白血病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫など少なくとも1種類のがんと関連していることが判明した。 しかし、これらの農薬のほとんどは、「最高曝露量」のカテゴリーに含まれる症例が12例未満であり、利用可能な証拠では、これらの関連性の因果関係についてほとんど結論づけることができない。 さらなる研究が必要である。
農業健康調査においてがんと関連した19の農薬のうち、6つが対応する動物毒性データに基づいて将来調査するために選ばれている。 このうち、アラクロールはオーストラリアでは使用が許可されておらず、カルバリルは審査中、メトラクロール、ペンディメタリン、ペルメトリン、トリフルラリンは使用中である。 IARCはペルメトリンとトリフルラリンをグループ3（証拠不十分）に分類していますが、メトラクロールとペンディメタリンについては評価していません。 米国環境保護庁はペルメトリンを「可能性が高い」発がん性物質とし、他の5つは「可能性がある」発がん性物質としている。
農業健康調査以外では、少数の研究が個々の農薬への曝露に応じてがんリスクを評価している。 いくつかの結果はWeichenthalらによってレビューされているが、完全な系統的分析はこの声明の範囲外である。 農薬への曝露は一般に自己申告によって測定されるため、想起バイアス（どの農薬にどれだけ曝露したかについての人々の記憶の正確さ）の影響を受けやすいのである。 検証分析によると、自己申告は最高と最低の暴露レベルの妥当な測定値を提供するが、中程度の暴露の定量化にはあまり効果的でないことが示されている。 さらに、農薬の暴露は職業によって大きく異なる。 また、農薬の種類や散布方法が変わるため、特定の作業では激しくても、累積的には低くなることがある。 農家とその家族は、不注意による接触でさらに曝露する可能性がありますが、「傍観者曝露」（農薬散布時に周辺にいたが農薬散布に関与していない人への曝露）は測定が非常に困難です。
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職業性農薬曝露
多くの国際的研究により、農家や農薬散布者、農薬製造従事者、ゴルフ場の管理人、市場園芸家または果樹栽培者など農薬に職業的に曝露されている人々において、特定の癌の発生率と死亡率が高いことが分かっています。
メタアナリシス（複数の研究のまとめ）では、農家や農薬散布者におけるさまざまながんの発生率が平均よりも高いことが報告されている（レビューについてはBlair and Freemanを参照のこと）。 これらには非ホジキンリンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、脳腫瘍、前立腺癌、唇癌、皮膚癌が含まれる。 しかし、ほとんどの関連性は比較的弱く、がんの種類にもよるが、職業性暴露によるリスクの増加は10-40%であった。 例外は、農民の唇癌のリスクが2倍高いことを示した2つのメタ解析と、農薬散布者（農薬を散布する従業員）の白血病リスクが2倍、農薬製造従事者のリスクが6倍高いことを示したメタ解析である
これらの部門の労働者も他の様々な発癌物質の可能性に曝されているので、農薬がこれらの高い発症率の原因かどうかは明確ではない。 例えば、農業従事者はディーゼル排気、溶剤、金属、穀物粉、人獣共通感染症（動物から人へ感染する）ウイルス、紫外線などに定期的にさらされており、これらはすべて農薬とがんの関係に影響するか「交絡」させる可能性があるのです。
また、西オーストラリア州の研究では、農場の仕事の78％が「農薬にさらされる可能性がない」ことがわかりました。 この研究では、「すべての農場の仕事を農薬にさらされたものとして分類することは、さらされた個人の数を大幅に過大評価する可能性がある」と指摘している。
環境暴露と一部のがんの発症との間の長いタイムラグは、現在の職場での暴露について結論を出すことを難しくしている可能性がある。 このタイムラグは、関連するがんがその導入から何年も経ってから発生する可能性があるため、新しい農薬の研究が困難であることも意味している。 例えば、農業従事者は、何年も前に農薬に使用され、オーストラリアではもう許可されていないヒ素やヒ素化合物に暴露することで癌を発症する可能性があります。
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家庭での農薬への曝露
家庭での農薬への曝露には、専門家による応用（例：専門的な燻蒸やその他の害虫駆除サービス）、家庭用スプレーやその他の小売農薬の使用、職場から家庭に持ち込まれる化学物質が含まれます。
農薬は、環境劣化から保護されているカーペットから室内に残留することがあり、そのような残留物はカーペットのほこりのサンプルで測定することができます。 その濃度は床に近いほど高く、子供の代謝は大人とは異なるレベルの毒性代謝物を蓄積するため、子供はそのような残留農薬への暴露や有害反応をより多く経験するかもしれない。
多くの研究が、大人と子供の両方において、住宅用農薬暴露後の各種がんのリスクについて評価している。 前立腺がん、神経芽細胞腫、小児脳腫瘍については、孤立した小規模な研究から肯定的な結果が得られ、乳がんや非ホジキンリンパ腫については一貫した証拠がなく、ウィルムス腫瘍や胚細胞腫瘍については強い証拠がありません。 オーストラリア・ニュージーランド食品基準局とオーストラリア農獣医薬局は、オーストラリアの食品中の残留農薬レベルを監視し、認可された食品安全レベルの範囲内に収まっていることを確認しています。 5050>
2003年に実施された第20回オーストラリア総合食生活調査（最新の調査）では、塩素系有機農薬、有機リン系農薬、合成ピレスロイド、カーバメイト、殺菌剤を含む65種類の食品の残留農薬のスクリーニングが行われました。 調査報告書は、「私たちの食品に含まれる残留農薬のレベルは…非常に低く、すべてのケースで許容できる安全限界内である」と結論付けています。
懸念されるほとんどの農薬について、オーストラリア人は食事を通じてADIの0.2％未満にしか暴露されていません。 報告書は、残留農薬モニタリングの実施頻度を減らすべきであるが、（特定の食品の輸入を考慮し）オーストラリアで使用するために登録されている以外の化学物質にも焦点を当てるよう拡大すべきである、と勧告した。
分析によれば、昆虫やその他の動物を阻止するために植物が自然に作り出す農薬に比べて、摂取される合成農薬の割合が非常に少ないため、食事による合成農薬のがんに対する効果はわずかであろう。 私たちが口にする農薬の 99% 以上は自然界に存在すると推定されますが、ネズミの実験では、合成および天然の農薬の約 60% が癌を引き起こすことが示されています。 それどころか、そのような食品を食べることでがんのリスクが減るという証拠があります。
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環境農薬曝露
人は、水源や食物連鎖にしみ込んだ農薬にさらされ、環境中で長い間残留することがあります。 有機塩素系農薬のようなこれらの化学物質の一部は、エストロゲンやテストステロンなどの天然ホルモンを模倣したりブロックしたりする能力を持つ内分泌かく乱物質であることが示されている。 これらの特性は、乳がんや前立腺がんなどのホルモン性がんのリスクを高めるという仮説が立てられていますが、因果関係を裏付ける証拠は十分ではありません。
事例として、有機塩素系のDDTは乳がんの危険因子として広く研究されています。 現在はオーストラリアなどで禁止されていますが、1940年代から1950年代にかけては殺虫剤として多用されました。 IARCは1974年、1987年、1991年の3回の評価を経て、DDTをグループ2B（発がん性あり）に分類しています。 2015年の最新のIARC評価では、DDTはグループ2A（probable carcinogen）に格上げされました。 ロングアイランドのネステッド症例対照研究を含むほとんどの疫学研究は、幼少期または思春期の曝露が乳がんの長期的なリスクを高める可能性があるといういくつかの証拠があるものの、DDTとがんの決定的な関連性を支持していない。 疫学調査でも同様に、有機塩素系農薬全般への環境暴露と乳がんとの関連は支持されていない。 しかし、非ホジキンリンパ腫、肝臓がん、精巣がんに関する研究では、DDTの発がん性について限定的なエビデンスが示されています。 2011年のメタアナリシスでは40の研究を検討し、母親の出生前の職業性農薬曝露は小児白血病のリスク48％増とリンパ腫のリスク53％増と関連し、父親の出生前後の曝露は脳腫瘍のリスク49％増と関連すると結論付けた
他の二つのメタアナリシスでは、母親の出生前の職業性農薬曝露はそれぞれ小児白血病リスク62％増、109％増と関連しているとされた。 どちらの研究でも父親の曝露と小児白血病の関連は見られなかった。
15のケースコントロール研究の1つのメタ分析では、妊娠中の農薬への住宅曝露は小児白血病のリスクを54％増加させると結論づけた。 この関連は特に殺虫剤で強く、リスクが2倍になった。最も正確な曝露測定を行った質の高い研究で層別化し、交絡因子を調整しても、有意性は保たれたままであった。 13件の研究を対象とした別のメタ分析では、住宅用農薬曝露は小児白血病のリスク74％上昇と関連し、妊娠中の曝露（2.2倍）および殺虫剤曝露（73％）が最も強いリスクであると結論付けた。
2014年に発表した小児白血病国際コンソーシアムの知見は、職業用農薬曝露について白血病のサブタイプ別に調べることが重要であることを示唆するものである。 本研究は13のケースコントロール研究のデータをプールし，急性リンパ芽球性白血病（ALL）に対する知見は，急性骨髄性白血病（AML）に対する知見とは異なるものであった。 妊娠中の母親の職業性農薬への曝露については、AMLで有意なリスク増加が認められたが、ALLでは認められなかった。 5050>
最近の研究では，親の農薬曝露も脳腫瘍と関連している可能性が示唆されている。 2013年、1974年から2010年までの20件の研究のメタ分析で、親の農薬への職業的曝露と子どもや若者の脳腫瘍との関連が支持された。
2011年のメタ分析では、父親が出生前または出生後に農薬に曝露すると、子どもの脳腫瘍リスクが50～65％上昇することが示唆されている。 この研究では、出生前または出生後の母親の農薬への曝露が脳腫瘍のリスク増加と関連することを示唆する証拠は見つかりませんでした。
同じく2013年に発表されたオーストラリアのケースコントロール研究では、妊娠前の農薬曝露、およびおそらく妊娠中の曝露は、小児脳腫瘍のリスク増加と関連することが示唆されています。
2010年までに分析されたすべての研究は，様々な形の報告バイアスの影響を受けやすいものであった。 例えば、これらの研究は症例対照研究であり、すなわち、特定の癌に罹患した個人とその癌でない個人との比較から得られた曝露レベルのデータに基づいている。 過去の暴露に関する自己報告データはしばしば信頼性に欠け、特に、原因と思われるがんにかかった人から得た場合はそうである（これは「想起バイアス」として知られている）。 Van Maele-Fabryらは、住宅用農薬への曝露と白血病との因果関係を断言するには「データが少なすぎる」と結論づけた。 彼らは、個人の遺伝的素因と環境暴露との相互作用についてもっと研究を進めるよう求めるとともに、「農薬が子どもの健康に悪影響を及ぼす可能性について、一般の人々、特に妊婦の意識を高めるための教育的措置を含む予防措置を考える好機かもしれない」
さらに、研究の規模、質、一貫性（データセットなど）に差があり、結論を出すのは困難であった。 しかし、これらの研究の限界や欠陥が全体的な証拠を弱めたものの、住宅用農薬と白血病の間には関連があった。
関連は関連性の可能性を示しており、因果関係の決定的証拠ではないことに注意する必要がある。
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付録1. 農薬の発がん性分類の概要 |
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IARCは様々な農薬を発がん性によって分類している（全リストはSiemiatycki et al.を参照のこと）。 IARCモノグラフで分類された薬剤の全リストはIARCのウェブサイトで閲覧できる Table 1. オーストラリアにおける農薬の発がん性分類と認可
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